本发明专利技术公开了一种细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺晶型Ⅲ的制备方法，通过细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺制备细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺晶型Ⅲ；本发明专利技术制备工艺过程简洁，原料易得，合成条件简单，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于实现工业化，降低了生成成本，适于大批量生产，寻求的新的细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺的制备方法对于利奈唑胺的经济技术很有意义；本发明专利技术制备的细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺晶型Ⅲ光学纯度高，可提高其生物利用度，有利于其药物加工和在药物组合中的使用，可以用于治疗甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要意义。
【技术实现步骤摘要】
一种细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺晶型Ⅲ的制备方法所属
本专利技术属于药物化学合成领域，具体涉及一种细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺晶型Ⅲ的制备方法。
技术介绍
利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂,对甲氧西林敏感或耐药葡萄球菌、万古霉素敏感或耐药肠球菌、青霉素敏感或耐肺炎链球菌均有良好的抗菌作用,对厌氧菌亦具抗菌活性。与其他药物不同,利奈唑胺不影响肽基转移酶活性。利奈唑胺的作用部位和方式独特,因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中,都不易与其他抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药,在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺结构式如下所示：。利奈唑胺(1inezolid，商品名Zyvox)是由美国Pharmacia&Upjohn公司(后被辉瑞公司收购)研制生产的新型噁唑烷酮类合成抗菌药，美国FDA于2000年4月18日批准该药上市。本品为美国40年来第一个被批准用于治疗甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染的药物。目前专利报道，利奈唑胺具有14种晶型。Pharmacia&Upjohn在1998-10-13在CN101353313A第一次公开利奈唑胺结晶晶型Ⅰ；CN1221547C(Pharmacia&Upjohn)报道了晶型Ⅱ；WO2005035530A1(SYMEDLABSLIMRRED)报道了晶型Ⅲ；WO2006110155A(Teva)报道了晶型Ⅴ至晶型XVIII，以及无定形晶型。其中晶型Ⅱ(原研公司申报晶型)和晶型Ⅲ具备制备工艺简单、晶型溶解性以及稳定性好，很适合作为医药开发晶型。文献专利报道的利奈唑胺晶型Ⅲ的制备方法常用高沸点试剂甲苯作为溶剂，由于甲苯是二类溶剂，所以甲苯作为医药开发中晶型制备所用的溶剂有一定的风险性。此外，现有技术中也有使用乙酸乙酯为析晶溶剂，但以该溶剂制备晶型III时反应工艺复杂，且需要对温度等反应条件有苛刻要求，难以工业化应用，需要开发一种新的细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺晶型Ⅲ的方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一种细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺晶型Ⅲ的制备方法，制备工艺过程简洁，原料易得，合成条件简单，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于实现工业化，降低了生成成本，适于大批量生产，寻求的新的细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺的制备方法对于利奈唑胺的经济技术很有意义；此外本专利技术制备的细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺晶型Ⅲ稳定性高，可提高其生物利用度，有利于其药物加工和在药物组合中的使用，可以用于治疗甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要意义。为实现上述目的，本专利技术的技术方案实施如下：一种细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺的制备方法，所述细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺的化学名为(S)-N-[[3-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，所述细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺的制备方法包括以下工艺步骤：将原料(S)-N-[(2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]乙酰胺①与1-氧代-3-氟-4-(4-吗啉基)苯②置于反应容器内，加入溶剂充分搅拌溶解，后在缩合剂与碱促进剂的存在下进行缩合反应，生成(S)-N-[[3-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺③，即细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺。所述缩合反应的溶剂为乙腈、乙酸丁酯、二甲亚砜或乙酸异丙酯中的一种或多种。所述缩合反应的缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、1-羟基-苯并三氮唑或苯并三氮唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鎓六氟磷酸盐。所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶或二异丙基乙胺。所述缩合反应的温度为70～120℃。所述原料(S)-N-[(2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]乙酰胺①与1-氧代-3-氟-4-(4-吗啉基)苯②的物质的量比为1:1.2～2，溶剂、缩合剂与碱促进剂的体积比为8～10:1～1.5:1～1.5。细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺的合成路线如下：。通过细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺制备细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺晶型Ⅲ，操作步骤为：（1）在细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺中加入用于溶解的有机溶剂，得到细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺的溶解物；（2）将用于析出的有机溶剂加入到步骤（1）中所述的细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺的溶解物中，使细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺在室温下析出，得到细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺析出物；（3）将步骤（2）中的细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺析出物过滤干燥，得到细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺晶型Ⅲ。所述步骤（1）中的用于溶解的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，步骤（1）中的用于析出的有机溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种，所述用于溶解的有机溶剂与用于析出的有机溶剂的体积比为1:2～10。所述步骤（2）中在细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺析出之后，继续加入用于析出的有机溶剂进行多次析出。本专利技术与现有技术相比，具有以下有益效果：1、本专利技术制备工艺过程简洁，原料易得，合成条件简单，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于实现工业化，降低了生成成本，适于大批量生产，寻求的新的细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺的制备方法对于利奈唑胺的经济技术很有意义。2、本专利技术制备的细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺晶型Ⅲ光学纯度高，可提高其生物利用度，有利于其药物加工和在药物组合中的使用，可以用于治疗甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要意义。本专利技术的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步阐述。但这些实施例仅限于说明本专利技术而不是对本专利技术的保护范围的进一步限定，该领域技术人员可以根据上述本
技术实现思路
对本专利技术作出一些非本质的改进和调整。实施例1细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺的制备。将原料(S)-N-[(2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]乙酰胺①（10g，3.5mol）与1-氧代-3-氟-4-(4-吗啉基)苯②（13.2g，4.3mol）置于反应容器内，加入溶剂乙腈（60ml）充分搅拌溶解，后在缩合剂N,N-二环己基碳二亚胺（8ml）与碱促进剂三乙胺（8ml）的存在下于80℃下进行缩合反应，生成(S)-N-[[3-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺③（20.85g，4.8mol），即细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺。细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺的合成路线如下：。参照实施例1制得实施例2～4，部分参数按照以下运行：反应原料(S)-N-[(2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]乙酰胺①与1-氧代-3-氟-4-(4-吗啉基)苯②用量分别为（10g，3.5mol）与（13.2g，4.3mol）。。参照实施例1制得实施例5～7，部分参数按照以下运行：反应原料(S)-N-[(2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]乙酰胺①与1-氧代-3-氟-4-(4-吗啉基)苯②用量分别为（10g，3.5mol）与（13.2g，4.3mol）。。参照实施例1制得实施例8～10，部分参数按照以下运行：反应原料(S)-N-[(2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]乙酰胺①与1-氧代-3-氟-4-(4-吗啉基)苯②用量分别为（10g，3.5mol）与（13.2g，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺的制备方法，所述细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺的化学名为(S)‑N‑[[3‑(3‑氟‑4‑(4‑吗啉基)苯基)‑2‑氧代‑5‑噁唑烷基]甲基]乙酰胺，其特征在于：所述细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺的制备方法包括以下工艺步骤：将原料(S)‑N‑[(2‑氧代‑5‑噁唑烷基)甲基]乙酰胺①与1‑氧代‑3‑氟‑4‑(4‑吗啉基)苯②置于反应容器内，加入溶剂充分搅拌溶解，后在缩合剂与碱促进剂的存在下进行缩合反应，生成(S)‑N‑[[3‑(3‑氟‑4‑(4‑吗啉基)苯基)‑2‑氧代‑5‑噁唑烷基]甲基]乙酰胺③，即细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺。
【技术特征摘要】
1.一种细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺的制备方法，所述细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺的化学名为(S)-N-[[3-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，其特征在于：所述细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺的制备方法包括以下工艺步骤：将原料(S)-N-[(2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]乙酰胺①与1-氧代-3-氟-4-(4-吗啉基)苯②置于反应容器内，加入溶剂充分搅拌溶解，后在缩合剂与碱促进剂的存在下进行缩合反应，生成(S)-N-[[3-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺③，即细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺。2.根据权利要求1所述的一种细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为乙腈、乙酸丁酯、二甲亚砜或乙酸异丙酯中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的一种细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、1-羟基-苯并三氮唑或苯并三氮唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鎓六氟磷酸盐。4.根据权利要求1所述的一种细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶或二异丙基乙胺。5.根据权利要求1所述的一种细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为70～120℃。6.根据权利要求1所述的一种细菌蛋白质合成抑制剂利奈唑胺的制备方...
【专利技术属性】
技术研发人员：董丹丹，
申请(专利权)人：董丹丹，
类型：发明
国别省市：贵州,52
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