一种利奈唑胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种利奈唑胺的制备方法。该方法是将N‑苄氧羰基‑3‑氟‑4‑吗啉基苯胺、叔丁醇锂、四氢呋喃和甲醇混合，在2～8℃下，与(S)‑N‑(2‑乙酰氧基‑3‑氯丙基)乙酰胺混合，升温至20～30℃，反应约12～15小时，制备得到的利奈唑胺用四氢呋喃重结晶。上述方法不涉及苛刻反应条件及特殊生产设备，所用原辅料及试剂廉价易得，毒害性小，所得产品纯度高，杂质少，收率高，操作简单，反应时间大大缩短，适合工业化生产。

A preparation method of linezolid

The present invention relates to a preparation method of linezolid. This method is the N n-benzyloxycarbonyl-l-glutamic 3 4 2-morpholinyl fluoro aniline, tert butyl lithium, THF and methanol mixture, at 2 to 8 DEG C, and (S) N (2 acetoxy 3 3-chloropropyl) acetamide mixed, heated to 20 to 30 C, the reaction is about 12 ~ 15 hours, linezolid was prepared by recrystallization of tetrahydrofuran. The above method does not involve harsh reaction conditions and special production equipment. The raw materials and reagents used are cheap and easy to get, and the toxicity is small. The obtained products are characterized by high purity, less impurities, high yield, simple operation and reduced reaction time, which are suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种利奈唑胺的制备方法
本专利技术涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本专利技术涉及一种新的利奈唑胺的制备方法。
技术介绍
利奈唑胺是人工合成的恶唑烷酮类抗生素，化学名(S)-N[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，作为一种细菌蛋白合成抑制剂，主要用于由特定微生物敏感株引起的感染的治疗。利奈唑胺最初由Pharmacia&Upjohn公司研发，后该公司被辉瑞公司收购，美国FDA于2000年4月批准该药上市。关于利奈唑胺的合成，有大量的文献进行了报道，代表性的合成路线如下所示。虽然已有多种制备方法，但是仍需进一步开发出反应条件温和、使用的试剂更安全和经济、对设备要求低、操作简单、产品纯度高更适合工业化生产的制备利奈唑胺的方法。合成路线一合成路线二合成路线三合成路线四合成路线五
技术实现思路
本文提供了一种利奈唑胺的制备方法，包括：(1)N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺、叔丁醇锂和有机溶剂相混合，控制混合物温度在10～25℃，所述有机溶剂为四氢呋喃和甲醇的混合溶剂；(2)在2～8℃下，将步骤(1)的反应混合物与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺混合；(3)步骤(2)的反应混合物升温至20～30℃，反应约12～15小时；(4)步骤(3)制备得到的利奈唑胺用四氢呋喃重结晶。在一些实施方案中，步骤(1)的N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与叔丁醇锂的摩尔比为1：2.5～3.5，优选地，步骤(1)的N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与叔丁醇锂的摩尔比为1：3；在一些实施方案中，步骤(1)的四氢呋喃与甲醇的体积比为12～18:1，优选地，步骤(1)的四氢呋喃与甲醇的体积比为16:1；在一些实施方案中，甲醇为无水甲醇；在一些实施方案中，步骤(1)的N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与四氢呋喃的质量体积比(g/ml)为1:3～4，优选地N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与四氢呋喃的质量体积比(g/ml)为1:3.6；在一些实施方案，步骤(1)的温度控制在10～16℃。在一些实施方案中，步骤(1)中，N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺、叔丁醇锂和四氢呋喃先混合，然后加入甲醇；优选地，甲醇在1小时～3小时内滴加完；进一步优选地，在滴加完甲醇后，维持温度继续搅拌所得混合物20～30分钟。在一些实施方案中，N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的摩尔比为1:1.8～2.2，优选地，N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的摩尔比为1:2；在一些实施方案中，步骤(2)的混合完成后，即升高温度至20～30℃继续反应。在一些实施方案中，步骤(3)的反应约12～15小时后，先加入氯化铵的饱和水溶液，然后加入二氯甲烷和水，减压浓缩有机层。在一些实施方案中，步骤(4)中用四氢呋喃重结晶两次，进一步在40℃～50℃干燥。在一个具体的实施方案中，本文提供了一种利奈唑胺的制备方法，包括：(1)N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺、叔丁醇锂和四氢呋喃相混合，控制混合物温度在10～25℃，然后加入甲醇；(2)在2～8℃下，将步骤(1)的反应混合物与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺混合；(3)步骤(2)的反应混合物升温至20～30℃，反应约12～15小时，先加入氯化铵的饱和水溶液，然后加入二氯甲烷和水，减压浓缩有机层；(4)步骤(3)制备得到的利奈唑胺用四氢呋喃重结晶，其中N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与叔丁醇锂的摩尔比为1：2.5～3.5，优选为1：3；四氢呋喃与甲醇的体积比为12～18:1，优选为15:1；N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与四氢呋喃的质量体积比(g/ml)为1:3～4，优选为1:3.6；步骤(1)的甲醇在1小时～3小时内滴加完，优选地，步骤(1)在滴加完甲醇后，维持温度继续搅拌所得混合物20～30分钟；N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的摩尔比为1:1.8～2.2，优选为1:2。本文中，所述的HPLC按照本领域的常规方法进行操作。HPLC测定纯度时按照面积归一化法测得；HPLC检测反应液中N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的剩余百分含量(％)时，以N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺为对照来测定。上述方法不涉及苛刻反应条件及特殊生产设备，所用原辅料及试剂廉价易得，毒害性小，所得产品纯度高，杂质少，收率高，操作简单，反应时间大大缩短，适合工业化生产。在优选的实施方案中，收率可达90％以上。具体实施方式通过下述实施例将有助于理解本专利技术，但并不限制本专利技术的保护范围。实施例1利奈唑胺的制备300L搪瓷反应釜中加入N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺15.2Kg，叔丁醇锂11Kg，四氢呋喃54Kg，搅拌均匀(30min)。之后，将反应液冷却至10～16℃，1.5～2.5h内将一定量的无水甲醇滴加其中(保持反应体系温度10～25℃)，滴加完毕，继续搅拌25～30min，然后将反应液冷却至2～8℃，加入(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺，反应溶液控温反应一段时间(反应时间、反应温度见表1)。将反应液转移至500L搪瓷反应釜中，加入氯化铵的饱和水溶液(12.2Kg/31Kg)，搅拌20Min后再加入84Kg二氯甲烷和61Kg水，继续搅拌20Min，静置分层，分出有机层，水层加入46Kg二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗两次(61Kg×2)，第一次水洗的水层用31Kg二氯甲烷反萃，分出该有机层，水洗一次，合并有机相无水硫酸钠干燥2h以上，过滤滤除干燥剂，滤液转移至300L搪瓷反应釜中40～50℃减压浓缩。加入四氢呋喃搅拌打浆两次(28Kg×2)，甩滤，40～50℃鼓风干燥15h得利奈唑胺成品。表1实施例2利奈唑胺的制备300L搪瓷反应釜中加入N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺15.2Kg，叔丁醇锂11Kg，四氢呋喃54Kg，然后加入0.5kg的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)助溶。之后，将反应液冷却至10～16℃，1.5～2.5h内将一定量的无水甲醇滴加其中(保持反应体系温度10～25℃)，滴加完毕，继续搅拌25～30min，然后将反应液冷却至2～8℃，加入(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺，反应溶液控温反应一段时间。其中甲醇的量、(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的量以及反应时间见表1。将反应液转移至500L搪瓷反应釜中，加入氯化铵的饱和水溶液(12.2Kg/31Kg)，搅拌20Min后再加入84Kg二氯甲烷和61Kg水，继续搅拌20Min，静置分层，分出有机层，水层加入46Kg二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗两次(61Kg×2)，第一次水洗的水层用31Kg二氯甲烷反萃，分出该有机层，水洗一次，合并有机相无水硫酸钠干燥2h以上，过滤滤除干燥剂，滤液转移至300L搪瓷反应釜中40～50℃减压浓缩，发现所得的利奈唑胺粗品为油状物，难以过滤，且HPLC检测显示利奈唑胺的纯度和含量非常低。实施例3：利奈唑胺的制备300L搪瓷反应釜中加入N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺15.2K本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利奈唑胺的制备方法，包含如下步骤：(1)N‑苄氧羰基‑3‑氟‑4‑吗啉基苯胺、叔丁醇锂和有机溶剂相混合，控制混合物温度在10～25℃，所述有机溶剂为四氢呋喃和甲醇的混合溶剂；(2)在2～8℃下，将步骤(1)的反应混合物与(S)‑N‑(2‑乙酰氧基‑3‑氯丙基)乙酰胺混合；(3)步骤(2)的反应混合物升温至20～30℃，反应12～15小时；(4)步骤(3)制备得到的利奈唑胺用四氢呋喃重结晶。

【技术特征摘要】
1.一种利奈唑胺的制备方法，包含如下步骤：(1)N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺、叔丁醇锂和有机溶剂相混合，控制混合物温度在10～25℃，所述有机溶剂为四氢呋喃和甲醇的混合溶剂；(2)在2～8℃下，将步骤(1)的反应混合物与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺混合；(3)步骤(2)的反应混合物升温至20～30℃，反应12～15小时；(4)步骤(3)制备得到的利奈唑胺用四氢呋喃重结晶。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中甲醇为无水甲醇。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中四氢呋喃与甲醇的体积比为12～18:1。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中四氢呋喃与甲醇的体积比为16:1。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中N-苄氧羰基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵磊，郭猛，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32