具有抗菌活性的利奈唑胺碱阳离子两亲性化合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学领域，公开了具有抗菌活性的利奈唑胺碱阳离子两亲性化合物及其合成方法。本发明专利技术通过两步或三步反应，简单、快速得到三种类型的目标产物，主要结构如下所示。体外抗菌活性实验证明，该系列部分化合物对敏感菌株如金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、大肠埃希菌和肠道沙门氏菌均表现出良好的抑菌效果，部分化合物对包括甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）、万古霉素耐药的肠球菌（VRE）和产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌（CRE）在内的“超级细菌”也表现出优异的抗菌活性。体外红细胞毒性实验也显示该系列化合物具有较小的红细胞毒性，因此，该系列化合物有望作为新的抗菌候选药物。

Linezolid base cation two hydrophilic compound with antibacterial activity and preparation method thereof

The present invention belongs to the field of medicinal chemistry and discloses linezolid base cation two hydrophilic compound with antibacterial activity and its synthesis method. Through two steps or three steps, the invention obtains three kinds of target products simply and quickly, and the main structure is as follows. The in vitro antibacterial activity experiment showed that part of the series of compounds on the sensitive strains such as Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli and Salmonella enterica showed good antibacterial effect, some compounds including methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and vancomycin resistant Enterococcus (VRE) and the production of carbon carbapenem enzyme Enterobacteriaceae (CRE), the \super bacteria\ also showed excellent antibacterial activity. In vitro cytotoxicity tests also show that these compounds have less red blood cell toxicity. Therefore, these compounds are expected to be novel antimicrobial candidates.

【技术实现步骤摘要】
具有抗菌活性的利奈唑胺碱阳离子两亲性化合物及其制备方法
本专利技术属于药物化学
，公开了具有抗菌活性的利奈唑胺碱阳离子两亲性化合物及其制备方法。
技术介绍
自2000年上市以来，利奈唑胺已在美国用于治疗革兰阳性球菌感染(AntimicrobAgentsChemother,2010,54,742)，其中包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)。但是已经有VRE和MRSA等耐药菌对利奈唑胺产生耐药性的报道(TheLancet,2001,358,207)，且MRSA是全世界最常见的耐药细菌(TheLancet,2006,368,874)。因此，设计和合成新型抗菌药物是今后药物研究工作者的主要目标之一。目前已经有大量研究工作致力于合成噁唑烷酮类似物(Antimicrobialagentsandchemotherapy,2001.45(4):p.1151-1161)、保留活性基团吗啉和酰胺而改造其它基团(Biomacromolecules,2016.17(9):p.3094-102)或者用新的双杂环骨架替代利奈唑胺的吗啉部分，但结果表明这些改造后的化合物抗菌活性都没有显著提高(CurrentScience2005.89(3):p.531-534)。根据以上菌株对利奈唑胺产生耐药性的实例和现有技术对利奈唑胺的结构改造，本专利技术人在了解其作用机理的基础上，确定规范了噁唑烷酮(利奈唑胺)的晶体结构与核糖体50S亚基的结合(JMedChem,2008(51):p.3353–3356)。主要关注抗菌药物开发的替代新策略(AntimicrobAgentsChemother,2009.53(1):p.333-4；AdvMed,2016.2016:p.8762691)，即在氨基上引入活性基团合成更有价值的抗菌药物。通过合成三个系列利奈唑胺碱阳离子衍生物，并评价其抗菌活性，希望得到具有较好抗菌活性的化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一系列抗菌谱广、毒性小的新型利奈唑胺碱阳离子两亲性化合物，有利于新抗菌药物研发。另一目的在于提供其制备方法。为实现本专利技术目的，技术方案如下：所述具有抗菌活性的利奈唑胺碱阳离子两亲性化合物，结构式如下：优选化合物:2a-2f；6a-6e；6f-6j。合成本专利技术利奈唑胺碱阳离子两亲性抗菌化合物(2a-2f，6a-6j)路线如下：具体通过如下步骤实现：(1)合成利奈唑胺碱氨基氯乙酰化的中间物(1a)化合物(1a)的合成：向含利奈唑胺碱和无水碳酸钾混合物的烧瓶中加入丙酮，用注射器加入氯乙酰氯，然后在室温下搅拌反应；反应结束后冰水淬灭反应，析出沉淀，抽滤，冰水洗涤，滤饼放入真空干燥箱干燥即得目标产物；(2)合成利奈唑胺碱季铵阳离子化合物(2a-2f)化合物(2a-2f)的合成：向含化合物1a的水热合成反应釜中加入乙腈，然后加入N,N-二甲基正烷基胺，然后在80-85℃油浴下搅拌反应。反应结束后将反应液转入烧瓶内旋蒸，加入乙醚静置，析出固体或油状物，将乙醚除去后蒸干(油状物)或抽滤(固体)，干燥，即得目标产物；(3)合成利奈唑胺碱氨基还原氨化的中间物(3a-3e)化合物(3a-3e)的合成：向含利奈唑胺碱和三乙酰氧基硼氢化钠混合物的烧瓶中加入1,2-二氯乙烷，然后加入正烷基醛，氮气保护，然后在室温下搅拌反应；反应过夜，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并调pH至碱性，经萃取，洗涤、干燥，硅胶柱层析分离即得目标产物；(4)合成Boc保护的氨基酸(4a-4b)化合物(4a)的合成：将L-赖氨酸用水溶解，在冰浴下加入氢氧化钠并搅拌，然后加入二叔丁基二碳酸酯的四氢呋喃溶液，加完后将反应移至室温进行反应；反应结束后减压条件下蒸除四氢呋喃，洗去有机层杂质，然后调pH至4-5；经萃取，洗涤，干燥，过滤，滤液蒸干得产物；化合物(4b)的合成：将L-精氨酸加入到烧瓶内，加入水和叔丁醇，混合物置于冰浴中搅拌，加入氢氧化钠在冰浴下搅拌反应，然后分批加入二叔丁基二碳酸酯，室温下反应；反应结束后，蒸干有机溶剂，萃取水溶液，收集中间层，调PH至3-4；经萃取，洗涤，干燥，过滤，蒸干溶剂得到目标产物；(5)合成利奈唑胺碱氨基和氨基酸羧基缩合的化合物(5a-5j)化合物(5a-5j)的合成：在混合溶剂中，化合物3a-3e与Boc保护的氨基酸4a或4b在催化剂条件下发生反应生成化合物5a-5j；所用催化剂为O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)和碱催化剂N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)；所用混合溶剂是N,N-二甲基甲酰胺和氯仿；(6)合成利奈唑胺碱阳离子两亲性化合物(6a-6j)化合物(6a-6j)的合成：溶剂中，化合物5a-5j在原位制备氯化氢的作用下脱去Boc保护基得到目标化合物，原位制备氯化氢的方法是乙酰氯滴加到甲醇中。本专利技术通过两步或三步反应，简单、快速得到目标产物，所得新型阳离子抗菌化合物部分对革兰氏阳性的金黄色葡萄球菌ATCC29213和粪肠球菌ATCC29212以及革兰氏阴性的大肠埃希菌ATCC25922和肠道沙门氏菌ATCC8387表现出良好的抑菌作用，几个化合物的最低抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentration,MIC)能达到2～16μg/mL，并且部分化合物同时对MRSA、VRE、以及产NDM-1型金属酶和KPC型丝氨酸酶的CRE表现出与敏感菌株同等甚至更好抑菌效果。化合物6e对阳性金黄色葡萄球菌的抑菌效果与阳性对照药物利奈唑胺和万古霉素相当，表现出广谱的抑菌活性并且对临床耐药菌株也有较好的抑菌活性，MIC的范围2-16μg/mL。化合物2c～2f,6c～6e,6i～6j对革兰氏阳性菌(ATCC29213和ATCC29212)具有较好的活性，然而对革兰氏阴性菌(ATCC25922和ATCC8387)的活性相对来说较差，选择性比较显著。体外红细胞毒性试验HC50结果表明该系列化合物2e和6e呈现对红细胞较小的毒性。因此，本专利技术提供的一系列抗菌谱广、低毒性的利奈唑胺碱阳离子两亲性抗菌化合物，有望作为新的抗菌候选药物进行深入的研究，并对解决目前全球面临耐药菌日益严重的问题有重要意义。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术要求保护的范围。合成化合物表征使用的仪器：NMR谱使用瑞典BrukerDPX-400型超导核磁共振仪测定，TMS为内标；高分辨质谱使用Waters-Micromass公司Q-Tof质谱仪测；IR谱使用NicoletiS10红外光谱仪进行检测，KBr压片。实施例1化合物2a～2f,6a～6j的制备(1)化合物(1a)的合成：化合物(1a)的合成：向含利奈唑胺碱(1g,3.39mmol)和无水碳酸钾(562mg,4.06mmol)混合物的烧瓶中加入溶剂丙酮(25mL)，然后盖上橡皮塞，再用注射器加入氯乙酰氯(306μL)，然后在室温下搅拌反应，反应0.5-1h后冰水淬灭反应，析出沉淀，抽滤，冰水洗涤，滤饼放入真空干燥箱干燥即得目标产物。(2)化合物(2a-2f)的合成：化合物(2a-2f)的合成：向含化合物1a的水热合成反应釜中加入溶剂乙腈，然后加入N,N-二甲基正烷基胺(1a：N,N-二甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有抗菌活性的利奈唑胺碱阳离子两亲性化合物，其特征在于,该化合物结构式如下：

【技术特征摘要】
1.具有抗菌活性的利奈唑胺碱阳离子两亲性化合物，其特征在于,该化合物结构式如下：n为3-17。2.如权利要求1所述的具有抗菌活性的利奈唑胺碱阳离子两亲性化合物，其特征在于，具体选如下化合物：(1)2a：n＝3；(2)2b：n＝7；(3)2c：n＝8；(4)2d：n＝11；(5)2e：n＝13；(6)2f：n＝17。3.具有抗菌活性的利奈唑胺碱阳离子两亲性化合物，其特征在于，该化合物结构式如下：n为6-10。4.如权利要求3所述的具有抗菌活性的利奈唑胺碱阳离子两亲性化合物，其特征在于，具体选如下化合物：(7)6a:n＝6；(8)6b:n＝7；(9)6c:n＝8；(10)6d:n＝9；(11)6e:n＝10。5.具有抗菌活性的利奈唑胺碱阳离子两亲性化合物，其特征在于，该化合物结构式如下：n为6-10。6.如权利要求5所述的具有抗菌活性的利奈唑胺碱阳离子两亲性化合物，其特征在于，具体选如下化合物：(12)6f:n＝6；(13)6g:n＝7；(14)6h:n＝8；(15)6i:n＝9；(16)6j:n＝10。7.制备如权利要求1或2所述的具有抗菌活性的利奈唑胺碱阳离子两亲性化合物的方法，其特征在于，通过如下方式实现：(1)合成利奈唑胺碱氨基氯乙酰化的中间物(1a)化合物(1a)的合成：向含利奈唑胺碱和无水碳酸钾混合物的烧瓶中加入溶剂丙酮，逐滴加入氯乙酰氯，在室温下搅拌反应；反应结束后，冰水淬灭反应，抽滤，冰水洗涤，滤饼放入真空干燥箱干燥即得目标产物；(2)合成利奈唑胺碱季铵阳离子化合物(2a-2f)化合物(2a-2f)的合成：向含化合物1a的水热合成反应釜中加入乙腈，然后加入N,N-二甲基正烷基胺，然后在80-85℃油浴下搅拌反应，反应结束后将反应液转入烧瓶内旋蒸，加入乙醚静置，析出固体或油状物，将乙醚除去后蒸干或抽滤，干燥...

【专利技术属性】
技术研发人员：张恩，秦上尚，白鹏燕，楚文超，崔得运，化永刚，殷海洋，张勇杰，陈雅欣，王子扬，王亚娜，刘宏民，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南,41