盐酸右美托咪定及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了盐酸右美托咪定及其中间体的制备方法。本发明专利技术提供了一种L‑酒石酸右美托咪定II的制备方法，包括以下步骤：有机溶剂中，在手性催化剂的存在下，将右美托咪定中间体III与氢气进行还原反应，然后再与酒石酸进行中和反应，得到L‑酒石酸右美托咪定II；所述手性催化剂为(+)‑1,2‑双(2S,5S)‑二乙基环丁磷烷苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑。本发明专利技术的制备方法，路线步骤短、不需要使用手性拆分，总体摩尔收率高，并且制得的产品纯度高，达到原料药的标准，适合于工业化生产。

Preparation of dexmedetomidine hydrochloride and its intermediates

The invention discloses a preparation method of dexmedetomidine hydrochloride and its intermediates. The invention provides a preparation method of L tartaric acid right metomomididine II, including the following steps: in organic solvent, in the presence of chiral catalyst, the right metomomidine intermediate III is reduced to hydrogen and then neutralized with tartaric acid to obtain the L tartaric acid right metomomidine II; the chirality is chiral. The catalyst is (+) - 1,2 (2S, 5S) two three ethyl cyclopentane benzene (cyclocentadiene) rhodium. The preparation method of the invention has short route steps, no need to use chiral separation, high overall mole yield, high purity of product, standard of raw material medicine and suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
盐酸右美托咪定及其中间体的制备方法
本专利技术涉及盐酸右美托咪定及其中间体的制备方法。
技术介绍
盐酸右美托咪定I由奥立安(Orion)和赫升瑞(Hospira)联合研发，于1999年12月17日获美国食品药品管理局批准上市，之后于2004年1月29日获日本医药品医疗器械综合机构批准上市，后又于2011年9月16日获欧洲药物管理局批准上市。由赫升瑞在美国和日本上市销售，商品名为Precedex；由奥立安在欧洲上市销售，商品名为Dexdor。盐酸右美托咪定是一种相对选择性的α2-肾上腺素受体激动剂，具有镇静作用。可通过连续输入不超过24小时的盐酸右美托咪定对重症监护治疗期间插管初期和机械通气时患者进行镇静，也用于对非插管患者在手术或其他操作前/中进行镇静。盐酸右美托咪定通过激动突触前膜α2受体，抑制了去甲肾上腺素的释放，并终止了疼痛信号的传导；通过激动突触后膜受体，右美托咪定抑制了交感神经活性从而引起血压和心率的下降；与脊髓内的α2受体结合产生镇痛作用时，可导致镇静及焦虑缓解。本品还能降低麻醉剂的用药剂量，改善手术中血液动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。现有技术条件下的已经公开报道的盐酸右美托咪定合成方法有期刊文献SyntheticCommunications,1996,26(8),1585-1593的报导，即以1-三苯甲基咪唑-4-甲醛开始的制备线路。上述制备路线使用了手性拆分，手性拆分两次收率只有21％，总体摩尔收率较低仅为6.9％，此路线步骤长、收率低、原子经济性差、不适合于工业化生产。所以迫切需要更改现有技术条件，需要寻找一个操作简单方便的制备方法，来进行盐酸右美托咪定的制备，步骤短且高收率得到符合原料药标准的盐酸右美托咪定。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中盐酸右美托咪定的制备方法步骤长、需要使用手性拆分，总体摩尔收率较低(仅为6.9％)、物料损耗大、制得的产品纯度低达不到原料药标准，不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种盐酸右美托咪定及其中间体的制备方法。本专利技术的制备方法路线步骤短、反应条件温和、后处理步骤简单、避免了拆分步骤、总收率高(达到25～27％)，制得的产品纯度高、达到原料药标准、生产成本低、原子利用率高、适合于工业化生产。本专利技术提供了一种L-酒石酸右美托咪定II的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在手性催化剂的存在下，将右美托咪定中间体III与氢气进行还原反应，然后再与酒石酸进行中和反应，得到L-酒石酸右美托咪定II即可；所述手性催化剂为(+)-1,2-双(2S,5S)-二乙基环丁磷烷苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑；所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法可以采用本领域中该类还原反应和中和反应的常规方法，本专利技术中特别优选以下反应方法和条件：在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的一种或多种。在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的普拉克索中间体III的体积质量比值优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～15mL/g；例如7.5mL/g、10mL/g或15mL/g。在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的手性催化剂与所述的右美托咪定中间体III的摩尔比值优选0.0001～0.01；进一步优选0.001～0.005；例如0.001、0.002或0.004。在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的L-酒石酸与所述的右美托咪定中间体III的摩尔比值优选0.50～1.20，进一步优选0.60～1.00；例如0.81、0.86或0.95。在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的还原反应优选还原氢化反应；所述的还原氢化反应的压强优选2个大气压～10个大气压，进一步优选3个大气压～8个大气压，例如3个大气压～4个大气压、4个大气压～6个大气压或7个大气压～8个大气压。所述的还原氢化反应优选在氢化釜中进行。在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的还原反应的温度优选20℃～80℃，进一步优选40℃～50℃、50℃～60℃或70℃～80℃。在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如HPLC)进行监测，一般以右美托咪定中间体III消失时为反应的终点，所述的还原反应的时间优选2小时～16小时，进一步优选3小时～10小时，例如4小时、6小时或10小时。在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的中和反应的温度优选50℃～100℃，进一步优选60℃～80℃；例如60℃～65℃、70℃～75℃或75℃～80℃。在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的中和反应的时间优选15分钟～3小时，进一步优选0.5小时～1.5小时；例如0.5小时、1小时或1.5小时。在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的手性催化剂可以商购得到，也可以按照文献JournaloftheAmericanChemicalSociety；1993,115(22),10125-10138所述的方法制备得到。所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法优选采用以下反应步骤：氢化釜中，有机溶剂中，将右美托咪定中间体III、手性催化剂和氢气，进行还原反应，然后过滤、除去溶剂，再在有机溶剂中与L-酒石酸进行中和反应得到所述的L-酒石酸右美托咪定II即可。所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，冷却、过滤、洗涤、干燥得到手性纯的L-酒石酸右美托咪定II。所述的冷却、过滤、洗涤、干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的冷却优选冷却至-5℃～15℃，例如-5℃～5℃或5℃～10℃。所述的洗涤优选采用酯类溶剂洗涤；所述的酯类溶剂优选乙酸异丙酯。所述的洗涤的次数优选1次～3次，例如2次或3次。所述的干燥优选真空干燥；所述的真空干燥的温度优选45℃～55℃，所述的真空干燥的压强优选-0.01MPa～-0.1MPa。所述真空干燥的时间优选12小时～16小时。所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法优选进一步包括右美托咪定中间体III的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂与水的混合溶剂中，金属催化剂和无机碱的存在的条件下，将右美托咪定中间体IV与1-三苯甲基咪唑-4-硼酸进行偶联反应得到所述的右美托咪定中间体III即可；所述的右美托咪定中间体III的制备方法可以采用本领域中该类偶联反应的常规方法，本专利技术中特别优选以下反应方法和条件：所述的右美托咪定中间体III的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂优选芳烃类溶剂；所述的芳烃类溶剂优选甲苯、二甲苯、乙苯和苯中的一种或多种。在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂与水的体积比值优选1～10，进一步优选1.5～4.0，例如1.5、2.5或4.0。在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的右美托咪定中间体IV的体积比值优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种L‑酒石酸右美托咪定II的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：有机溶剂中，在手性催化剂的存在下，将右美托咪定中间体III与氢气进行还原反应，然后再与酒石酸进行中和反应，得到L‑酒石酸右美托咪定II即可；所述手性催化剂为(+)‑1,2‑双(2S,5S)‑二乙基环丁磷烷苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑；

【技术特征摘要】
1.一种L-酒石酸右美托咪定II的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：有机溶剂中，在手性催化剂的存在下，将右美托咪定中间体III与氢气进行还原反应，然后再与酒石酸进行中和反应，得到L-酒石酸右美托咪定II即可；所述手性催化剂为(+)-1,2-双(2S,5S)-二乙基环丁磷烷苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑；2.如权利要求1所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法，其特征在于：在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的有机溶剂为醇类溶剂；和/或，在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的普拉克索中间体III的体积质量比值为1mL/g～50mL/g；和/或，在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的手性催化剂与所述的右美托咪定中间体III的摩尔比值为0.0001～0.01；和/或，在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的L-酒石酸与所述的右美托咪定中间体III的摩尔比值为0.50～1.20；和/或，在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的还原反应为还原氢化反应；和/或，在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的还原反应的温度为20℃～80℃；和/或，在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的还原反应的时间为2小时～16小时；和/或，在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的中和反应的温度为50℃～100℃；和/或，在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的中和反应的时间为15分钟～3小时；和/或，所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法采用以下反应步骤：氢化釜中，有机溶剂中，将右美托咪定中间体III、手性催化剂和氢气，进行还原反应，然后过滤、除去溶剂，再在有机溶剂中与L-酒石酸进行中和反应得到所述的L-酒石酸右美托咪定II即可。3.如权利要求1所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法，其特征在于：所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法进一步包括右美托咪定中间体III的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂与水的混合溶剂中，金属催化剂和无机碱的存在的条件下，将右美托咪定中间体IV与1-三苯甲基咪唑-4-硼酸进行偶联反应得到所述的右美托咪定中间体III即可；4.如权利要求3所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法，其特征在于：所述的右美托咪定中间体III的制备方法在保护气体保护下进行；在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂为芳烃类溶剂；和/或，在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂与水的体积比值为1～10；和/或，在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的右美托咪定中间体IV的体积比值为1mL/g～50mL/g；和/或，在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的1-三苯甲基咪唑-4-硼酸与所述的右美托咪定中间体IV的摩尔比值为1～3；和/或，在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的金属催化剂为四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基叉丙酮)二钯、双(三邻甲苯磷)钯和双(三环己基膦)钯中的一种或多种；和/或，在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的金属催化剂与右美托咪定中间体IV的摩尔比值为0.0005～0.1；和/或，在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的无机碱为磷酸钾、磷酸钠、碳酸铯和碳酸钾中的一种或多种；和/或，在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的无机碱与所述的右美托咪定中间体IV的摩尔比值为1～10；和/或，在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的偶联反应的温度为60℃～120℃；和/或，在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的偶联反应的时间为0.5小时～8小时。5.如权利要求3所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法，其特征在于：所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法进一步包括右美托咪定中间体IV的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将2,3-二甲基苯乙炔与溴化氢进行加成反应，得到所述的右美托咪定中间体IV即可；6.如权利要求5所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法，其特征在于：所述的右美托咪定中间体IV的制备方法在保护气体保护下进行；和/或，在所述的右美托咪定中间体IV的制备方法中，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂；和/或，在所述的右美托咪定中间体IV的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的2,3-二甲基苯乙炔的体积质量比值为1mL/g～20mL/g；和/或，在所述的右美托咪定中间体IV的制备方法中，所述的溴化氢为溴化氢乙酸溶液；和/或，在...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈健，乔岩河，应述欢，
申请(专利权)人：上海博志研新药物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31