P75NTR神经营养因子结合蛋白的治疗性用途制造技术

本发明专利技术涉及p75NTR神经营养因子结合蛋白和相关分子在治疗骨关节炎中的新治疗性用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】P75NTR神经营养因子结合蛋白的治疗性用途
本专利技术涉及p75NTR神经营养因子结合蛋白和相关分子在治疗骨关节炎中的新治疗性用途。
技术介绍
骨关节炎是一组其中关节是退化，导致关节疼痛、触痛、僵硬和交锁的病状。它是关节炎的最常见的形式，在全世界影响数百万人。普遍认为该病状因机械损伤关节中的软骨伴随自我修复不充分所致。除导致炎症、疼痛和肿胀之外，软骨损失可能导致形成骨赘生物(骨赘)，所述骨赘生物加重症状并且可能导致关节狭窄和扭曲。软骨损伤和损失的精确机制尚未精确地理解并且可能是多种因素组合的结果。治疗骨关节炎限于处理该病状，无治愈性治疗选项可用。也未报告阻止这种退行性疾病进展的治疗。处理选项包括物理治疗、施用镇痛药和/或施用抗炎药并且在一些情况下，借助手术置换关节。神经营养因子、神经营养生长因子(NGF)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、神经营养因子3(NT-3)和神经营养因子4/5(NT-4/5)通过4种受体：低亲和力p75神经营养受体(p75NTR)和高亲和力酪氨酸激酶受体TrkA、TrkB和TrkC发挥作用。低亲和力受体p75NTR结合并且被全部4种神经营养因子激活并且已经报道独立于其它受体发挥作用。但是，更选择性地激活Trk受体，即，NGF是TrkA的选择性配体，BDNF是TrkB的配体，并且NT-3、4/5是TrkC的配体。此外已经报道，当p75NTR蛋白和Trk蛋白共表达时，它们形成改变两种受体的信号传导的复合物(Huang和Reichardt，2003)。实际上，已经提出p75NTR促进每种神经营养因子对其相应Trk受体的选择性。p75NTR是肿瘤坏死因子受体超家族(TNFR-SF)的成员并且是这个超家族中充分表征的第一个成员。这个超家族(在人类中由大约30个基因编码)由配体结合结构域定义，所述配体结合结构域由首先在p75NTR中鉴定的40氨基酸半胱氨酸丰富结构域(CRD)的一个或多个(一般4个)重复序列组成(Johnson等人，1986；Radeke等人，1987)。与之相反，全部TNFR-SF家族成员的胞内结构域不共有序列基序。因此，TNFR-SF蛋白的信号传导机制大幅度变动。p75NTR结构的不寻常特征是存在借助跨膜结构域内部的半胱氨酰残基形成的二硫键连接的p75NTR二聚体。这个二硫键是p75NTR进行有效神经营养因子依赖性信号传导所需要的并且在胞内和胞外结构域的形成中发挥重要作用(Vilar等人，2009b)。神经营养因子在生理学上作为非共价缔合的二聚体存在(Bothwell和Shooter，1977)，分布半寿期为大约5分钟(Tria等人，1994)。神经营养因子依赖性p75NTR激活神经营养因子二聚体与p75NTR二聚体的两个胞外结构域的CRD2-4缔合(He和Garcia，2004)。最近的研究支持一种模型，其中神经营养因子结合造成p75NTR二聚体的两个胞外结构域相互移动靠得更近，迫使胞内结构域以该二硫键为中心的蜗牛钳样运动展开并允许胞内结构域与信号传导衔接头蛋白NRIF和TRAF6缔合(Vilar等人，2009a，2009b)。先前尚未在其它TNFR-SF家族成员中或任何其它膜蛋白中描述跨膜结构域内二硫键，如p75NTR中存在的那些。p75NTR以类似于Notch和β-淀粉样前体蛋白的切割依赖性信号传导途径的方式依次接受α-分泌酶活性和γ-分泌酶活性和基质金属蛋白酶(MMP)的蛋白酶剪切，释放其胞内结构域(ICD)至细胞质中(Jung等人，2003；Kanning等人，2003)。p75NTRICD通过这条途径的胞质释放促进相关NRIF的信号传导(Kenchappa等人，2006)。在α-分泌酶活性和γ-分泌酶活性和MMP的蛋白酶剪切后，p75NTR胞外结构域的作用未充分理解。已经记录，NGF和其它神经营养因子(BDNF、NT-3和NT-4/5)在病变例如因骨关节炎、胰腺炎、类风湿性关节炎、银屑病、搔痒症和多发性硬化所致的疼痛中发挥重要作用(Watanabe等人，2010；Raychaudhuri等人，2011；Barthel等人，2009；Truzzi等人，2011；McDonald等人，2011；Yamaoka等人，2007)。证实针对任何神经营养因子；NGF或BDNF、NT-3和NT-4/5的选择性抗体显著地减少疼痛。另外，还已经证实针对神经营养因子受体p75NTRTrkA、TrkB或TrkC的抗体在疼痛模型中有效(OritaS等人，2010；SvenssonP等人，2010；Iwakura等人，2010；Cirilio等人，2010；Pezet等人，2010；Hayashi等人，2011；Chu等人，2011；Ueda等人，2010；Ghilardi等人，2010；Fukui等人，2010)。Fukui等人(2010)在一个疼痛模型中(坐骨神经挤压后的机械性异常疼痛)用抗p75NTR抗体治疗后展示疼痛相关性终点方面的显著功效。从这项研究得出结论，用p75NTR抑制性抗体治疗减少CGRP和p75NTR表达，导致显著减少疼痛。
技术实现思路
本专利技术显示p75NTR的胞外结构域可用于治疗骨关节炎。已经显示p75NTR的胞外结构域阻止并甚至逆转该疾病进展。因此，在第一方面提供了一种用于治疗骨关节炎的p75NTR神经营养因子结合蛋白(p75NTR(NBP))。在优选的实施方案中，治疗骨关节炎包括缓解骨关节炎的症状。优选地，缓解骨关节炎的症状包括但不限于减少疼痛、炎症、肿胀、触痛、关节僵硬或增加关节活动性或它们的任何组合。在一个特别优选的实施方案中，治疗骨关节炎包括延缓或控制(arresting)疾病进展和/或减少软骨损失。优选地，治疗骨关节炎包括逆转疾病进展、软骨再生长和/或治愈性治疗。优选地，通过软骨损失或再生长的速率确定疾病进展。在其它优选实施方案中，可以通过确定关节中存在的软骨细胞的数目，监测疾病进展。在其它优选实施方案中，治疗骨关节炎包括预防性治疗。在某些优选的实施方案中，p75NTR(NBP)是人p75NTR(NBP)。在其它优选实施方案中，p75NTR(NBP)包括与一种或多种辅助分子连接的p75NTR(NBP)。优选地，一种或多种辅助分子选自：(a)转铁蛋白或其部分；(b)白蛋白或其部分；(c)免疫球蛋白Fc或其部分；或(d)聚乙烯二醇聚合物链。在其它仍优选的实施方案中，p75NTR(NBP)经一个或多个接头与一种或多种辅助分子连接。在一个特别优选的实施方案中，p75NTR(NBP)具有根据SEQIDNO3的氨基酸序列。在一个特别优选的实施方案中，p75NTR(NBP)以如通过表面等离子体共振在20℃所测量的约5pM至约5nM之间的结合亲和力(Kd)与NGF、BDNF、NT3或NT4/5的任一者结合。在一个优选实施方案中，p75NTR(NBP)在与第二药理活性化合物组合的组合中分别、依次或同时使用。优选地，该组合的第二药理活性化合物选自阿片类镇痛药、非甾体类抗炎药(NSAID)、巴比妥类镇静剂、具有镇静作用的苯二氮(benzodiazepine)、具有镇静作用的H1拮抗剂、镇静剂、如格鲁米特(glutethimide)、甲丙氨酯(meprobama本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种p75NTR神经营养因子结合蛋白(p75NTR(NBP))，用于治疗骨关节炎。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.17 GB 1412748.41.一种p75NTR神经营养因子结合蛋白(p75NTR(NBP))，用于治疗骨关节炎。2.根据权利要求1所述用途的p75NTR(NBP)，其中治疗骨关节炎包括缓解骨关节炎的症状。3.p75NTR(NBP)，其中缓解骨关节炎的症状包括减少疼痛、炎症、肿胀、触痛、关节僵硬或增加关节活动性或它们的任何组合。4.根据权利要求1所述用途的p75NTR(NBP)，其中治疗骨关节炎包括延缓或控制病状进展。5.根据权利要求1所述用途的p75NTR(NBP)，其中治疗骨关节炎包括逆转疾病进展、软骨再生长和/或治愈性治疗。6.根据权利要求4或5所述用途的p75NTR(NBP)，其中通过软骨损失或软骨再生长的速率确定疾病进展。7.根据权利要求1所述用途的p75NTR(NBP)，其中治疗骨关节炎包括预防性治疗。8.根据任何前述权利要求所述用途的p75NTR(NBP)，其中所述p75NTR(NBP)包括与一种或多种辅助分子连接的p75NTR(NBP)。9.根据权利要求8所述用途的p75NTR(NBP)，其中所述一种或多种辅助分子选自：(a)转铁蛋白或其部分；(b)白蛋白或其部分；(c)免疫球蛋白Fc或其部分；或(d)聚乙烯二醇聚合物链。10.根据权利要求8或9所述用途的p75NTR(NBP)，所述p75NTR(NBP)通过一个或多个接头与所述一种或多种辅助分子连接。11.根据权利要求9或10所述用途的p75NTR(NBP)，其中所述p75NTR(NBP)包括与免疫球蛋白Fc或其部分连接的p75NTR(NBP)。12.根据任何一项前述权利要求所述用途的p75NTR(NBP)，其中所述p75NTR(NBP)具有根据SEQIDNO:3的氨基酸序列。13.根据任何一项前述权利要求所述用途的p75NTR(NBP)，其中所述p75NTR(NBP)以如通过表面等离子体共振在20℃所测量的约5pM至约5nM之间的结合亲和力(Kd)与NGF、BDNF、NT3或NT4/5的任一者结合。14.根据任何一项前述权利要求所述用途的p75NTR(NBP)，其中所述p75NTR(NBP)在与第二药理活性化合物组合的组合中分别、依次或同时使用。15.根据权利要求14所述用途的p75NTR(NBP)，其中所述组合的第二药理活性化合物选自阿片类镇痛药、非甾体类抗炎药(NSAID)、巴比妥类镇静剂、具有镇静作用的苯二氮具有镇静作用的H1拮抗剂、镇静剂、如格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮或二氯醛比林；骨骼肌松弛药；NMDA受体拮抗剂、α-肾上腺素能药、三环类抗抑郁药、抗惊厥药、速激肽(NK)拮抗剂、特别是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂、COX-2选择性抑制剂、煤焦油镇痛药、尤其...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·韦斯特布鲁克，
申请(专利权)人：利维塞普特有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB