P75NTR神经营养因子结合蛋白的治疗性用途制造技术
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】P75NTR神经营养因子结合蛋白的治疗性用途专利技术背景神经营养因子、神经营养生长因子(NGF)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、神经营养因子3(NT-3)和神经营养因子4/5(NT-4/5)通过4种受体：低亲和力p75神经营养受体(p75NTR)和高亲和力酪氨酸激酶受体TrkA、TrkB和TrkC发挥作用。低亲和力受体p75NTR结合并且被全部4种神经营养因子激活并且已经报道独立于其他受体发挥作用。但是，更选择性地激活Trk受体，即，NGF是TrkA的选择性配体，BDNF是TrkB的选择性配体，并且NT-3、4/5是TrkC的选择性配体。此外已经报道，当p75NTR蛋白和Trk蛋白共表达时，它们形成改变两种受体的信号传导的复合物(Huang和Reichardt，2003)。实际上，已经提出p75NTR促进每种神经营养因子对其相应Trk受体的选择性。p75NTR是肿瘤坏死因子受体超家族(TNFR-SF)的成员并且是这个超家族中充分表征的第一个成员。这个超家族(在人类中由大约30个基因编码)由配体结合结构域定义，所述配体结合结构域由首先在p75NTR中鉴定的40氨基酸半胱氨酸丰富结构域(CRD)的一个或多个(一般4个)重复序列组成(Johnson等人，1986；Radeke等人，1987)。与之相反，全部TNFR-SF家族成员的胞内结构域不共有序列基序。因此，TNFR-SF蛋白的信号传导机制大幅度变动。p75NTR结构的不寻常特征是存在借助跨膜结构域内部的半胱氨酰残基形成的二硫键连接的p75NTR二聚体。这个二硫键是p75NTR进行有效神经营养因子依赖性信号传...
【技术保护点】
一种p75NTR神经营养因子结合蛋白p75NTR(NBP)，用于治疗疼痛和/或疼痛症状的用途。.
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.14 US 61/610,6821.一种p75NTR神经营养因子结合蛋白p75NTR(NBP)结构域用于制备治疗疼痛和/或疼痛症状的药物中的用途，其中，所述p75NTR(NBP)结构域选自：(a)氨基酸序列如SEQIDNO.4所示的神经营养因子结合结构域、氨基酸序列如SEQIDNO.6所示的神经营养因子结合结构域、氨基酸序列如SEQIDNO.7所示的神经营养因子结合结构域或氨基酸序列如SEQIDNO.8所示的神经营养因子结合结构域中的一者或多者，(b)氨基酸序列如SEQIDNO.3所示的神经营养因子结合结构域，或者(c)氨基酸序列如SEQIDNO.2所示的神经营养因子结合结构域。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述p75NTR(NBP)结构域以通过表面等离子体共振在20℃所测量的0.1nM至50nM之间的结合亲和力(Kd)与NGF、BDNF、NT3或NT4/5的任一者结合。3.根据权利要求1所述的用途，其中所述p75NTR(NBP)结构域与多于一个辅助分子连接，任选地每个辅助分子是相同或不同的或者是相同者和不同者的混合物，其中所述一个或多个辅助分子选自：(a)转铁蛋白，(b)白蛋白，(c)免疫球蛋白Fc，(d)聚乙烯二醇聚合物链。4.根据权利要求3所述的用途，其中所述多于一个辅助分子包含经接头与p75NTR(NBP)结构域连接的辅助分子的多聚体，并且其中每个分子可以是相同或不同的或者是相同者和不同者的混合物。5.根据权利要求4所述的用途，其中所述接头选自：(a)共价键，(b)非共价键，(c)肽键，(d)构成肽的一个氨基酸或多个氨基酸。6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述p75NTR(NBP)结构域由以下组成：(a)序列SEQIDNo.3所示的p75NTR(NBP)结构域，和任选地(b)免疫球蛋白Fc，任选地其中免疫球蛋白Fc的序列选自SEQIDNo.12、SEQIDNo.15和SEQIDNo.16，并且还任选地(c)接头，任选地其中接头的序列选自SEQIDNo.17、SEQIDNo.18和SEQIDNo.19。7.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状选自：急性疼痛和/或慢性疼痛。8.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为持续性疼痛。9.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为选自关节炎疼痛和因炎性肠病产生的疼痛中任一种的炎性疼痛。10.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为因骨关节炎或类风湿性关节炎产生的疼痛。11.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状选自：伤害性疼痛或自发性疼痛。12.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为选自痛性糖尿病神经病变或与疱疹后神经痛相关的疼痛的神经性疼痛。13.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为痛觉过敏。14.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为异常性疼痛。15.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为选自中枢性中风后疼痛、因多发性硬化产生的疼痛、因脊髓损伤产生的疼痛、或者因帕金森病或癫痫产生的疼痛中任一种的中枢性疼痛。16.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为癌症疼痛。17.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为术后疼痛。18.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为选自消化道内脏疼痛和非消化道内脏疼痛中任一种的内脏疼痛。19.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为选自因胃肠道紊乱所致的疼痛、因痛经产生的疼痛、因盆腔疼痛产生的疼痛、因膀胱炎产生的疼痛或因胰腺炎产生的疼痛中任一种的内脏疼痛。20.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状选自：因功能性肠病症产生的疼痛、因炎性肠病产生的疼痛、或因间质性膀胱炎产生的疼痛。21.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为选自肌痛、脊柱炎所致的疼痛、或非关节风湿病所致的疼痛中任一种的肌肉-骨骼疼痛。22.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状选自：纤维肌痛、血清阴性非类风湿性关节病所致的疼痛、抗肌萎缩蛋白病所致的疼痛、糖原分解所致的疼痛、多发性肌炎所致的疼痛、或化脓性肌炎所致的疼痛。23.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为选自因心绞痛、心肌梗死、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺氏现象、硬皮病或骨骼肌局部缺血所致的疼痛中任一种的心脏或血管疼痛。24.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为选自丛集性头痛或紧张型头痛中任一种的头部疼痛。25.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状选自：有先兆偏头痛或无先兆偏头痛。26.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为选自牙疼痛、颞颚肌筋膜疼痛或耳鸣疼痛中任一种的口面疼痛。27.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状选自：背痛、滑囊炎所致的疼痛、月经疼痛、偏头痛、牵涉痛、三叉神经痛、超敏、或者因脊柱创伤和/或脊柱变性或者脑卒中产生的疼痛。28.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述p75NTR(NBP)结构域在组合中与第二药理活性化合物组合时分别、依次或同时使用。29.根据权利要求28所述的用途，其中组合的第二药理活性化合物选自；·阿片类镇痛药；·非甾体抗炎药；·巴比妥类镇静剂；·有镇静作用的苯二氮；·具有镇静剂作用的H1拮抗剂；·镇静剂；·骨骼肌松弛药；·NMDA受体拮抗剂；·NR2B拮抗剂；·α-肾上腺素能药；·三环抗忧郁药；·抗惊厥药；·速激肽拮抗剂；·毒蕈碱拮抗剂；·COX-2选择性抑制剂；·煤焦油镇痛药；·神经安定药；·香草素受体激动剂或拮抗剂；·β-肾上腺素能药；·局部麻醉药；·皮质类固醇；·5-HT受体激动剂或拮抗剂；·5-HT2A受体拮抗剂·胆碱能镇痛药；·曲马多；·第5型磷酸二酯酶抑制剂；·大麻素；·促代谢型谷氨酸盐亚型1受体拮抗剂；·血清素再吸收抑制剂；·去甲肾上腺素再吸收抑制剂；·血清素-去甲肾上腺素再吸收双重抑制剂；·诱导型一氧化氮合酶抑制剂；·乙酰胆碱酯酶抑制剂；·前列腺素E2亚型4拮抗剂；·白三烯B4拮抗剂；·5-脂加氧酶抑制剂；·钠通道阻滞剂；或·5-HT3拮抗剂；以及它们的药学上可接受的盐和溶剂化物。30.根据权利要求29所述的用途，其中，·所述阿片类镇痛药选自吗啡、海洛因、氢吗啡酮、羟吗啡酮、左啡诺、左洛啡烷、美沙酮、哌替啶、芬太尼、可卡因、可待因、双氢可待因、羟考酮、氢可酮、右丙氧芬、纳美芬、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡或喷他佐辛；·所述非甾体抗炎药选自阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟吡洛芬、奥沙拉秦、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、柳氮磺吡啶、舒林酸、托美丁或佐美酸；·所述巴比妥类镇静剂选自异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、塞米乐或硫喷妥；·所述有镇静作用的苯二氮选自氯氮、氯拉酸、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或三唑仑；·所述具有镇静剂作用的H1拮抗剂选自苯海拉明、吡拉明、异丙嗪、氯苯那敏或氯环嗪；·所述镇静剂选自格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮或二氯醛比林；·所述骨骼肌松弛药选自巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫或邻甲苯海拉明；·所述NMDA受体拮抗剂选自(+)-3-羟-N-甲基吗啡喃或(+)-3-羟-N-甲基吗啡喃、氯胺酮、美金刚、吡咯并喹啉奎宁、顺-4-(膦酰甲基)-2-哌啶羧酸、布地品、EN-3231、托吡酯、奈拉美生或培净福太；·所述NR2B拮抗剂选自艾芬地尔、曲索罗地或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟-1-哌啶基]-1-羟乙基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮；·所述α-肾上腺素能药选自多沙唑嗪、坦索罗辛、可乐定、胍法辛、碟美塔托米定、莫达非尼、或4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；·所述三环抗忧郁药选自地昔帕明、丙咪嗪、阿米替林或去甲替林；·所述抗惊厥药选自卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯或丙戊酸盐；·所述速激肽拮抗剂选自NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂；·所述毒蕈碱拮抗剂选自奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵、达非那新、索利那辛、替米维林和异丙托铵；·所述COX-2选择性抑制剂选自塞来考昔、罗非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、依托考昔或鲁米考昔；·所述煤焦油镇痛药是对乙酰氨基酚；·所述神经安定药选自氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、硫利达嗪、美索达嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、氯氮平、奥氮平、利培酮、齐拉西酮、喹硫平、舍吲哚、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊潘立酮、哌罗匹隆、雷氯必利、佐替平、联苯芦诺、阿塞那平、鲁拉西酮、氨磺必利、巴拉皮利酮、帕林朵、依利色林、奥沙奈坦、利莫纳班、美兰纳坦、或沙立佐坦；·所述香草素受体激动剂是树胶脂毒素；所述香草素受体拮抗剂是辣椒平；·所述β-肾上腺素能药是普萘洛尔；·所述局部麻醉药是美西律；·所述皮质类固醇是地塞米松；·所述5-HT受体激动剂或拮抗剂是5-HTIB/ID激动剂；·所述5-HT2A受体拮抗剂是R(+)-α-(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯乙基)]-4-哌啶甲醇；·所述胆碱能镇痛药选自异丙克兰、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺、(R)-5-(2-吖丁啶基甲氧基)-2-氯吡啶或尼古丁；·所述第5型磷酸二酯酶抑制剂选自5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲二氧苯基)-吡嗪并[2',1':6,1]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-吖丁啶基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧乙基]-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；·所述血清素再吸收抑制剂选自舍曲林、舍曲林代谢物-去甲基舍曲林、氟西汀、诺氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢物-去甲基西酞普兰、艾司西酞普兰、d,l-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基度硫平、利托西汀、达泊西汀、萘法唑酮、西文氯胺和曲唑酮；·去甲肾上腺素再吸收抑制剂选自马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安色林、安非他酮、安非他酮代谢物-羟安非他酮、诺米芬辛、维洛沙秦和瑞波西汀；·所述血清素-去甲肾上腺素再吸收双重抑制剂选自文拉法辛、文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物-去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普仑和丙咪嗪；·所述诱导型一氧化氮合酶抑制剂选自S-[2-[(1-亚氨乙基)氨基]乙基]-L-同型半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨乙基)氨基]乙基]-4,4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S,5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯-3-吡啶甲腈；2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯苯腈、(2S,4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯苯腈、N-[4-[2-(3-氯苄氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒或胍基乙基二硫醚；·所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐；·所述前列腺素E2亚型4拮抗剂选自N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；·所述白三烯B4拮抗剂选自1-(3-联苯基-4-基甲基-4-羟-苯并二氢吡喃-7-基)-环戊烷羧酸、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧苯基)-5E-己烯基]氧苯氧基]-戊酸或DPC-11870，·所述5-脂加氧酶抑制剂选自齐留通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧甲基]-1-甲基-2-喹诺酮或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)、1,4-苯醌；·所述钠通道阻滞剂是利多卡因；·所述5-HT3拮抗剂是昂丹司琼。31.根据权利要求30所述的用途，其中，所述速激肽拮抗剂选自(αR,9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮杂环辛并[2,1-g][1,7]-萘啶-6-13-二酮、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮、阿瑞吡坦、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲氨基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；所述5-HTIB/ID激动剂选自依立曲坦、舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利扎曲坦；所述去甲肾上腺素再吸收抑制剂是(S,S)-瑞波西汀。32.根据权利要求6所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状选自：急性疼痛或慢性疼痛。33.根据权利要求6所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为持续性疼痛。34.根据权利要求6所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为选自关节炎疼痛和因炎性肠病产生的疼痛中任一种的炎性疼痛。35.根据权利要求6所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为因骨关节炎或类风湿性关节炎产生的疼痛。36.根据权利要求6所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状选自：伤害性疼痛或自发性疼痛。37.根据权利要求6所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为选自痛性糖尿病神经病变或与疱疹后神经痛相关的疼痛的神经性疼痛。38.根据权利要求6所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为痛觉过敏。39.根据权利要求6所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为异常性疼痛。40.根据权利要求6所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为选自中枢性中风后疼痛、因多发性硬化产生的疼痛、因脊髓损伤产生的疼痛、或者因帕金森病或癫痫产生的疼痛中任一种的中枢性疼痛。41.根据权利要求6所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为癌症疼痛。42.根据权利要求6所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为术后疼痛。43.根据权利要求6所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为选自消化道内脏疼痛和非消化道内脏疼痛中任一种的内脏疼痛。44.根据权利要求6所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为选自因胃肠道紊乱所致的疼痛、因痛经产生的疼痛、因盆腔疼痛产生的疼痛、因膀胱炎产生的疼痛或因胰腺炎产生的疼痛中任一种的内脏疼痛。45.根据权利要求6所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状选自：因功能性肠病症产生的疼痛、因炎性肠病产生的疼痛、或因间质性膀胱炎产生的疼痛。46.根据权利要求6所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为选自肌痛、脊柱炎所致的疼痛、或非关节风湿病所致的疼痛中任一种的肌肉-骨骼疼痛。47.根据权利要求6所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状选自：纤维肌痛、血清阴性非类风湿性关节病所致的疼痛、抗肌萎缩蛋白病所致的疼痛、糖原分解所致的疼痛、多发性肌炎所致的疼痛、或化脓性肌炎所致的疼痛。48.根据权利要求6所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为选自因心绞痛、心肌梗死、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺氏现象、硬皮病或骨骼肌局部缺血所致的疼痛中任一种的心脏或血管疼痛。49.根据权利要求6所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为选自丛集性头痛或紧张型头痛中任一种的头部疼痛。50.根据权利要求6所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状选自：有先兆偏头痛或无先兆偏头痛。51.根据权利要求6所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状为选自牙疼痛、颞颚肌筋膜疼痛或耳鸣疼痛中任一种的口面疼痛。52.根据权利要求6所述的用途，其中所述疼痛或疼痛症状选自：背痛、滑囊炎所致的疼痛、月经疼痛、偏头痛、牵涉痛、三叉神经痛、超敏、或者因脊柱创伤和/或脊柱变性或者脑卒中产生的疼痛。53.根据权利要求6所述的用途，其中所述p75NTR(NBP)结构域在组合中与第二药理活性化合物组合时分别、依次或同时使用。54.根据权利要求53所述的用途，其中组合的第二药理活性化合物选自；·阿片类镇痛药；·非甾体抗炎药；·巴比妥类镇静剂；·有镇静作用的苯二氮；·具有镇静剂作用的H1拮抗剂；·镇静剂；·骨骼肌松弛药；·NMDA受体拮抗剂；·NR2B拮抗剂；·α-肾上腺素能药；·三环抗忧郁药；·抗惊厥药；·速激肽拮抗剂；·毒蕈碱拮抗剂；·COX-2选择性抑制剂；·煤焦油镇痛药；·神经安定药；·香草素受体激动剂或拮抗剂；·β-肾上腺素能药；·局部麻醉药；·皮质类固醇；·5-HT受体激动剂或拮抗剂；·5-HT2A受体拮抗剂·胆碱能镇痛药；·曲马多；·第5型磷酸二酯酶抑制剂；·大麻素；·促代谢型谷氨酸盐亚型1受体拮抗剂；·血清素再吸收抑制剂；·去甲肾上腺素再吸收抑制剂；·血清素-去甲肾上腺素再吸收双重抑制剂；·诱导型一氧化氮合酶抑制剂；·乙酰胆碱酯酶抑制剂；·前列腺素E2亚型4拮抗剂；·白三烯B4拮抗剂；·5-脂加氧酶抑制剂；·钠通道阻滞剂；或·5-HT3拮抗剂；以及它们的药学上可接受的盐和溶剂化物。55.根据权利要求54所述的用途，其中，·所述阿片类镇痛药选自吗啡、海洛因、氢吗啡酮、羟吗啡酮、左啡诺、左洛啡烷、美沙酮、哌替啶、芬太尼、可卡因、可待因、双氢可待因、羟考酮、氢可酮、右丙氧芬、纳美芬、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡或喷他佐辛；·所述非甾体抗炎药选自阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟吡洛芬、奥沙拉秦、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、柳氮磺吡啶、舒林酸、托美丁或佐美酸；·所述巴比妥类镇静剂选自异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、塞米乐或硫喷妥；·所述有镇静作用的苯二氮选自氯氮、氯拉酸、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或三唑仑；·所述具有镇静剂作用的H1拮抗剂选自苯海拉明、吡拉明、异丙嗪、氯苯那敏或氯环嗪；·所述镇静剂选自格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮或二氯醛比林；·所述骨骼肌松弛药选自巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫或邻...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·韦斯特布鲁克，
申请(专利权)人：利维塞普特有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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