TLR4激动剂及其组合物和它们在治疗癌症中的用途制造技术

本发明专利技术公开了单独的或与抗癌剂组合的TLR4激动剂，以及其药物组合物、其用途和治疗方法，所述方法包括给予所述组合物或组合，所述用途包括在癌症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TLR4激动剂及其组合物和它们在治疗癌症中的用途
本专利技术涉及在哺乳动物中治疗癌症的方法。具体地，本专利技术涉及给药一种或多种TLR4激动剂，单独的或与其他抗癌剂组合。
技术介绍
包括癌症在内的过度增殖性疾病的有效治疗是肿瘤学领域的一个持续目标。一般而言，癌症是由控制细胞分裂、分化和凋亡性细胞死亡的正常过程的失调所引起的，其特征在于具有无限生长、局部扩张和全身转移潜力的恶性细胞的增殖。正常过程的失调包括信号传导途径的异常和对与正常细胞中发现的那些因子不同的因子的反应。免疫疗法是治疗过度增殖性疾病的一种途径。科学家和临床医生在开发各种癌症免疫疗法方面遇到的主要障碍是打破对自身抗原(癌症)的耐受性，以便产生强大的抗肿瘤反应，导致肿瘤消退。与靶向肿瘤的小分子和大分子药剂的传统开发不同，癌症免疫疗法靶向免疫系统的细胞，其具有产生效应细胞的记忆库的潜力以诱导更持久的效果并使复发最小化。氨基烷基氨基葡糖苷磷酸(aminoalkylglucosaminidephosphate,AGP)是Toll样受体4(TLR4)的合成配体。已知某些AGP是TLR4激动剂，并且可用作疫苗佐剂和用于刺激细胞因子产生，激活巨噬细胞，促进天然免疫应答以及增强经免疫的动物中的抗体产生。尽管在癌症治疗方面有许多新近的进展，但仍然需要对遭受癌症影响的个体进行更有效和/或加强的治疗。本文的组合物、组合和方法涉及用于增强抗肿瘤免疫性的组合治疗途径，从而解决了此需求。
技术实现思路
因此，本专利技术提供单独的或与抗癌剂组合的TLR4激动剂，并任选与其他TLR4激动剂组合，用于癌症疗法中。本文还提供了用本专利技术的TLR4激动剂组合物治疗人类癌症的方法，以及TLR4激动剂在组合疗法中的用途，优选用于癌症的疗法中的用途。进一步提供了调节需要癌症治疗的受试者(优选人)的免疫应答的方法，其包括向所述受试者单独或组合给药有效量的TLR4激动剂，例如，在一种或多种药物组合物中。附图说明图1是显示用丝裂霉素-C和CRX527治疗具有L1210鼠白血病的BDF1小鼠的图。图2是显示用丝裂霉素-C治疗携带MOT肿瘤的CeH/FeJ小鼠的图。图3是显示携带野生型MOT肿瘤的小鼠中丝裂霉素-C和CRX-527的图。图4是显示携带TLR4突变MOT肿瘤的小鼠中丝裂霉素-C和CRX-527的图。图5是显示CRX527的水性、鼻内和亚微米乳液1ug和10ug制剂比较的图。图6是显示CRX527的水性、IN和亚微米乳液制剂的比较图。图7是显示丝裂霉素-C和CRX-527的单一组合治疗的图。图8是显示用丝裂霉素-C进行单次局部治疗后用CRX-527全身治疗的结果的图。图9是显示用丝裂霉素-C进行两次局部治疗，随后用CRX527进行全身治疗的图。图10是显示静脉内CRX-527IN与IP环磷酰胺组合治疗小鼠中B16黑素瘤肺转移的图。图11-14是使用媒介物、单独的CRX-527、单独的环磷酰胺，以及CRX-527+环磷酰胺治疗的小鼠的肺中的肿瘤的照片。图15是显示用媒介物、单独的CRX-527、单独环磷酰胺，以及CRX-527+环磷酰胺治疗后小鼠肺中肿瘤生长(通过荧光素酶活性测量)的图。图16是显示用人用级别环磷酰胺(humangradeCytoxan)治疗携带4T1的BALB/c小鼠的图。图17是显示CRX-527(TLR4)对CT-26同基因小鼠模型中肿瘤生长的影响的图。图18是显示在结肠癌的CT-26同基因小鼠模型中4、20或100μg的TLR-4激动剂(CRX-601)的剂量依赖性抗肿瘤活性(通过随时间推移的肿瘤体积测量)的图。图19是显示在CT26同基因小鼠模型中肿瘤内给药的CRX-601的剂量依赖性抗肿瘤活性的图。图20是显示在CT26同基因小鼠模型中肿瘤内给药CRX-601的剂量依赖性存活益处的图。图21是显示在CT26同基因小鼠模型中静脉内给药CRX-601的剂量依赖性抗肿瘤活性的图。图22是显示在CT26同基因小鼠模型中静脉内给药CRX-601的存活益处的图。图23是显示在CT26同基因小鼠模型中静脉内给药CRX-601的抗肿瘤活性的图。图24是显示在CT26同基因小鼠模型中肿瘤内给药CRX-601的抗肿瘤活性的图。图25是显示在CT26同基因小鼠模型中静脉内给药CRX-601的存活益处的图。图26是显示在CT26同基因小鼠模型中肿瘤内给药CRX-601的存活益处的图。图27是显示在CT26同基因小鼠模型中静脉内或肿瘤内给药CRX-601的抗肿瘤活性的图。图28显示了用CRX-601脂质体制剂肿瘤内给药治疗的小鼠中的抗肿瘤活性的图。图29是显示TLR4激动剂CRX-601以25μg/小鼠以1x/周静脉内给药总共3次剂量的抗肿瘤活性(通过随时间推移的肿瘤生长抑制测量)(*p-值＝0.041，**p-值<0.001)。图30是显示TLR4激动剂CRX-601以25μg/小鼠以1x/周静脉内给药总共3次剂量治疗的小鼠的存活曲线的图(*p-值＝0.03)。具体实施方式组合物和组合通过给药一种或多种TLR4激动剂(具体为AGP)来诱导抗癌或抗肿瘤作用是本专利技术一个实施方案的目的。通过组合给予TLR4激动剂与抗癌剂来增强、提高、改善、增加和以其他方式改变抗癌剂的抗肿瘤作用是本专利技术的另一个实施方案的。本文描述的是TLR4激动剂和抗癌剂的TLR4激动剂组合物和组合。因此，如本文所用，术语“本专利技术的组合”是指包含TLR4激动剂例如AGP和癌症药剂的组合，其中的每一种可以如本文所述分开或同时给药。如本文所用，术语“癌症”、“赘生物”和“肿瘤”可互换使用，并且可以是单数或复数形式，指这样的细胞，其中所述细胞经历恶性转化或经历导致异常或不受调节的生长或过度增殖的细胞变化。这种变化或恶性转化通常使得这些细胞对宿主生物体具有病理性，因此预期也包括已经或可能变成病理性并且需要或可能受益于干预的癌前期病变或癌前期细胞。原发性癌细胞(即从恶性转化部位附近获得的细胞)可以通过完善的技术，特别是组织学检查，与非癌性细胞很容易区分开来。如本文所用，癌细胞的定义不仅包括原发性癌细胞，而且包括源自癌细胞祖先的任何细胞。这包括转移的癌细胞，以及源自癌细胞的体外培养物和细胞系。当提到一种通常表现为实体瘤的癌症时，“临床可检测”的肿瘤是基于肿瘤质量可检测的肿瘤；例如通过诸如CAT扫描、MR成像、X射线、超声或触诊的肿瘤，和/或由于一种或多种癌症特异性抗原在可从患者获得的样品中表达而可检测的肿瘤。换句话说，本文的术语包括任何阶段的细胞、赘生物、癌症和肿瘤，包括临床医师称之为癌前期病变、肿瘤、原位生长以及晚期转移性生长的肿瘤，肿瘤可以是造血肿瘤，例如血细胞等的肿瘤，意思是液体肿瘤。基于这种肿瘤的临床病症的具体实例包括白血病如慢性髓细胞性白血病或急性髓细胞性白血病；骨髓瘤如多发性骨髓瘤；淋巴瘤等。如本文所用，术语“药剂”应理解为是指在组织、系统、动物、哺乳动物、人类或其他受试者中产生所需作用的物质。因此，术语“抗癌剂”应理解为是指在组织、系统、动物、哺乳动物、人类或其他受试者中产生抗癌作用的物质，同样，同义词术语“抗肿瘤剂”理解为是指在组织、系统、动物、哺乳动物、人类或其他受试者中产生抗肿瘤作用的物质。还应理解本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗癌症且任选组合有抗癌剂的TLR4激动剂的组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.06 US 62/201,9121.用于治疗癌症且任选组合有抗癌剂的TLR4激动剂的组合物。2.前述任一项权利要求的组合物或组合，其中所述TLR4激动剂为氨基烷基氨基葡糖苷磷酸(AGP)。3.前述任一项权利要求的组合物或组合，其中所述TLR4激动剂为式I化合物。4.前述任一项权利要求的组合物或组合，其中所述TLR4激动剂为式Ia化合物。5.前述任一项权利要求的组合物或组合，其中所述TLR4激动剂选自：CRX-601、CRX-547和CRX-527。6.组合试剂盒，其包含TLR4激动剂或前述任一项权利要求的组合，以及一种或多种药学上可接受的载体。7.药物组合物，其包含TLR4激动剂或前述任一项权利要求的组合，以及药学上可接受的稀释剂或载体。8.药物组合物，其包含治疗有效量的抗癌剂和第二药物组合物，所述第二药物组合物包含治疗有效量的前述权利要求中任一项的TLR4调节剂。9.根据前述权利要求中任一项的TLR4激动剂组合或药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。10.跟据前述权利要求中任一项所述的组...

【专利技术属性】
技术研发人员：CW克拉夫，HX高，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB