一种苄达酸的精制方法技术

本发明专利技术属于化学药物制备领域，尤其涉及一种苄达酸的精制方法。本发明专利技术提供的精制方法包括以下步骤：A)、将苄达酸粗品和酰胺混合，得到苄达酸溶液；B)、将苄达酸溶液和水混合，析晶，得到苄达酸精制品。本发明专利技术提供的精制方法采用了酰胺类溶剂，不仅能够有效去除苄达酸中的3‑羟基‑1‑苄基吲哒唑杂质，并且对其他的杂质也具有较好的去除效果。并且，本发明专利技术提供的苄达酸精制方法溶剂使用量少，环境友好，成本低，非常适合工业化生产。实验结果表明，本发明专利技术提供的精制方法得到的苄达酸精制品中，3‑羟基‑1‑苄基吲哒唑杂质的含量仅有0.03％，总杂为0.06％。

A refining method for benzal acid

The invention belongs to the field of chemical medicine preparation, in particular to a refining method of benzal acid. The refining method provided by the invention includes the following steps: A), mixing benzacidic acid and amides, obtaining benzyl acid solution; B), mixing benzal acid solution and water, crystallization, and obtaining benzyl acid semen. The refining method provided by the invention adopts amides solvent, which can not only effectively remove the 3 hydroxyl hydroxyl alcohol 1 benzyl indazole impurity in the benzalic acid, but also have good removal effect on other impurities. Moreover, the benzenic acid refining method provided by the invention has the advantages of less solvent consumption, friendly environment and low cost, and is very suitable for industrial production. The experimental results show that the content of the 3 benzyl - 1 - benzyl indazole is only 0.03%, and the total impurity is 0.06%.

【技术实现步骤摘要】
一种苄达酸的精制方法
本专利技术属于化学药物制备领域，尤其涉及一种苄达酸的精制方法。
技术介绍
苄达赖氨酸(bendazaclysine)，化学名为L-赖氨酸(1-苄基-1H-吲哒唑-3-氧基)乙酸盐，是意大利Angelini公司研制的治疗白内障的药物，本品于20世纪80年代在意大利、阿根廷率先获准上市，商品名Bendalina，之后相继在葡萄牙、西班牙、韩国等国上市，并于20世纪90年代末在我国正式上市：苄达赖氨酸是一醛糖还原酶抑制剂，不仅对糖性白内障有效，还对多种类型的早期老年性白内障有预防和治疗作用，可起到延缓白内障进展、改善和维持视力的作用，其不良反应轻微，是目前国内外广泛应用的一种确实有效的预防和治疗白内障药物。苄达赖氨酸及其类似物合成文献资料较多，其中的不同之处主要集中在关键中间体3-羟基-1-苄基吲哒唑和苄达酸合成方法的不同。我公司生产苄达赖氨酸的原料药和制剂，采用苄达酸与L-赖氨酸在乙醇溶液中成盐反应得到终产品。在研究和生产过程中，我们发现：影响苄达赖氨酸纯度的主要原因是原料苄达酸的纯度，乙醇溶液成盐反应体系不能有效除去苄达酸中的3-羟基-1-苄基吲哒唑和其他杂质，即使多次重结晶，也达不到完全去除，因为这些杂质与苄达赖氨酸同时从醇水体系中结晶析出，严重影响终产品的质量，因此有必要开发一种新的精制方法来获得高纯度的苄达酸。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种苄达酸的精制方法，本专利技术提供的精制方法能够有效去除苄达酸中的3-羟基-1-苄基吲哒唑和其他杂质，提高纯度。本专利技术提供了一种苄达酸的精制方法，包括以下步骤：A)、将苄达酸粗品和酰胺混合，得到苄达酸溶液；B)、将苄达酸溶液和水混合，析晶，得到苄达酸精制品。优选的，所述酰胺包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺和N,N-二甲基丁酰胺中的一种或多种。优选的，所述酰胺包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基丙酰胺。优选的，所述苄达酸粗品和酰胺的用量比为1g：(3～5)mL。优选的，步骤A)中，所述混合的温度为20～30℃。优选的，所述步骤A)为：将苄达酸粗品、酰胺和活性炭混合，过滤，得到苄达酸溶液。优选的，所述活性炭的质量为所述苄达酸粗品质量的0.5～5％。优选的，所述苄达酸粗品和水的用量比为5g：(15～30)mL。优选的，所述析晶的温度为20～30℃。优选的，所述步骤B)还包括：将析晶后得到的固液混合物进行固液分离，然后对分离得到的固体依次进行洗涤和干燥。与现有技术相比，本专利技术提供了一种苄达酸的精制方法。本专利技术提供的精制方法包括以下步骤：A)、将苄达酸粗品和酰胺混合，得到苄达酸溶液；B)、将苄达酸溶液和水混合，析晶，得到苄达酸精制品。本专利技术提供的精制方法采用了酰胺类溶剂，不仅能够有效去除苄达酸中的3-羟基-1-苄基吲哒唑杂质，并且对其他的杂质也具有较好的去除效果。并且，本专利技术提供的苄达酸精制方法溶剂使用量少，环境友好，成本低，非常适合工业化生产。实验结果表明，本专利技术提供的精制方法得到的苄达酸精制品中，3-羟基-1-苄基吲哒唑杂质的含量仅有0.03％，总杂为0.06％。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。图1为本专利技术实施例使用的苄达酸的HPLC图；图2为本专利技术实施例6精制后的苄达酸的HPLC图；图3为本专利技术实施例6精制后的苄达酸的HPLC局部放大图。具体实施方式下面对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。本专利技术提供了一种苄达酸的精制方法，包括以下步骤：A)、将苄达酸粗品和酰胺混合，得到苄达酸溶液；B)、将苄达酸溶液和水混合，析晶，得到苄达酸精制品。在本专利技术中，首先将苄达酸粗品和酰胺混合。其中，本专利技术对所述苄达酸粗品的来源没有特别限定，可以是市售的苄达酸，也可是本领域技术人员自制的苄达酸。在本专利技术提供的一个实施例中，所述苄达酸粗品的纯度为95～99wt％，具体可为98.89wt％；3-羟基-1-苄基吲哒唑(杂质)含量为0.1～1wt％，具体可为0.35wt％。在本专利技术中，所述酰胺包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺和N,N-二甲基丁酰胺中的一种或多种。在本专利技术提供的一个实施例中，所述酰胺包括N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基丙酰胺，所述N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基丙酰胺的体积比优选为1：(0.5～2)，具体可为1:1；在本专利技术提供的另一个实施例中，所述酰胺包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基丙酰胺，所述N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基丙酰胺的体积比优选为1：(0.1～1)：(0.1～1)，具体可为1:0.5:0.5；所述苄达酸粗品和酰胺的用量比优选为1g：(3～5)mL，具体可为1g：3mL、1g：4mL或1g：5mL；所述混合的温度优选为20～30℃，更优选为25℃；所述混合的时间没有特别限定，可使苄达酸粗品完全溶解到酰胺中即可；所述混合优选在搅拌下进行。混合完毕后，得到苄达酸溶液。在本专利技术中，优选在配制苄达酸溶液的过程中对苄达酸粗品进行脱色处理，具体过程为：将苄达酸粗品、酰胺和活性炭混合，过滤，得到苄达酸溶液。其中，所述活性炭的pH值可为5～7；所述活性炭的目数可为50～200目，具体可为100目；所述活性炭的质量优选为所述苄达酸粗品质量的0.5～5％，具体可为1％。本专利技术对所述混合的方式没有特别限定，可以同时将苄达酸粗品、酰胺和活性炭进行混合；也可以先将苄达酸粗品和酰胺混合形成溶液，再将该溶液与活性炭混合。在本专利技术提供的一个先将苄达酸粗品和酰胺混合形成溶液，再将该溶液与活性炭混合的实施例中，苄达酸粗品和酰胺混合的条件与上文一致；溶液与活性炭混合的温度优选为20～30℃，更优选为25℃，混合的时间优选为15～30min，具体可为20min，混合优选在搅拌下进行。得到苄达酸溶液后，将苄达酸溶液和水混合。其中，所述水优选为去离子水；所述水与所述苄达酸粗品用量比优选为(15～30)mL：5g，具体可为25mL：5g；所述混合的方式优选为将水加入到苄达酸溶液中，更优选为在搅拌下将水加入到苄达酸溶液中。苄达酸溶液和水混合后，进行析晶。其中，所述析晶的温度优选为20～30℃，具体可为25℃；所述析晶的时间没有特别限定，可使晶体完全析出即可；所述析晶优选在搅拌下进行。析晶完毕后，将析晶后得到的固液混合物进行固液分离，然后对分离得到的固体依次进行洗涤和干燥。其中，所述固液分离的方式优选为抽滤；所述洗涤的方式优选为水洗；所述干燥的方式优选为减压干燥；所述干燥的温度优选为50～70℃，具体可为60℃；所述干燥的时间优选为8～12h，具体可为8h、10h或12h。干燥完毕后，得到苄达酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苄达酸的精制方法，包括以下步骤：A)、将苄达酸粗品和酰胺混合，得到苄达酸溶液；B)、将苄达酸溶液和水混合，析晶，得到苄达酸精制品。

【技术特征摘要】
1.一种苄达酸的精制方法，包括以下步骤：A)、将苄达酸粗品和酰胺混合，得到苄达酸溶液；B)、将苄达酸溶液和水混合，析晶，得到苄达酸精制品。2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述酰胺包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺和N,N-二甲基丁酰胺中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述酰胺包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基丙酰胺。4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述苄达酸粗品和酰胺的用量比为1g：(3～5)mL。5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤A...

【专利技术属性】
技术研发人员：周华祥，王宁，王世鹏，
申请(专利权)人：长春普华制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：吉林,22