用于干细胞移植的方法技术

本公开提供造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation；HSCT)的方法。确切地说，本发明专利技术提供一种HSCT方法，所述方法使用体内T细胞耗竭法与离体γδT细胞扩增和αβT细胞耗竭方法的组合来进行。体内T细胞耗竭法耗尽(体内)会在其它情况下增加GvHD风险的同种异体反应性T细胞。

Methods for stem cell transplantation

This disclosure provides a method for hematopoietic stem cell transplantation (hematopoietic stem stem cell transplantation). To be precise, the present invention provides a HSCT method using a combination of the exhaustion method of the T cell in vivo and the amplification of the isolated gamma delta T cell and the depletion of the alpha beta T cells. Depletion of T depleted cells in vivo can increase GvHD risk of allo reactive T cells in other cases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于干细胞移植的方法
技术介绍
同种异体造血干细胞移植(同种异体HSCT)是许多患有血液学恶性病的患者的潜在治愈性治疗。1临床上优选的干细胞来源是人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen；HLA)匹配的同胞供体或HLA匹配的不相关供体。2不利的是，许多患者，尤其少数人种群体的那些患者不具有HLA匹配的同胞或不相关供体。在一些高风险患者中，登记检索也可能不适当地耗时。因此，已经在临床上使用替代性的HSCT移植物来源。这些选项包括使用来自部分HLA匹配(单倍体相合)家庭成员的供体细胞。3已经展示单倍体相合HSCT在需要同种异体HSCT的患者中实现长期存活和治愈，而不需要HLA匹配供体。3然而，单倍体相合HSCT的成功已经收到多种并发症阻碍。供体与受体之间的HLA差异可能诱导高风险的移植物排斥、移植物抗宿主病(graftversushostdisease；GvHD)和免疫重建延迟以及后续感染性并发症。4使用高强度免疫抑制方案(以预防GvHD)至少在理论上可能消除移植物抗肿瘤(graftversustumor；GvT)作用，预示疾病复发的风险增加。已经展示同种异体HSCT之后的GvT作用与复发风险降低相关。5,6因此，所输注供体T细胞可以具有有益作用(植入、免疫重建和GvT)并且还发挥有害(并且有时致命)的GvHD作用。出于这些原因，研究人员已经寻找将提供最优T细胞亚群比率的对细胞疗法进行工程改造的方式，所述方式可以提供足够数目个细胞以维持植入并使GvT作用最优化，同时使可能引起GvHD的同种异体反应性T细胞减到最少。本专利技术提供适用于HSCT中的方法和组合物，其使所输注供体T细胞的有益作用(包括(但不限于)植入、免疫重建和GvT)达到最大，同时使有害作用(如(但不限于)GvHD)减到最小。
技术实现思路
本公开提供一种HSCT方法，所述方法使用在移植经过最低限度操控的外周血液干细胞(peripheralbloodstemcell；PBSC)之后的体内T细胞耗竭法与离体γδT细胞富集和/或扩增和/或αβT细胞耗竭方法的组合来进行以提供改进的HSCT方法。在第一方面中，所述HSCT方法包含：i)在第0天向个体给予包含PBSC的单倍体相合造血干细胞移植物输注液；ii)向所述个体给予提供体内T细胞耗竭的药剂；iii)视情况使γδT细胞群体离体扩增；以及iv)向所述个体给予包含富含γδT细胞并且耗尽αβT细胞的T细胞的第二移植物输注液。在第二方面中，所述HSCT方法包含：i)在第0天向个体给予经过最低限度操控的包含PBSC的单倍体相合造血干细胞移植物输注液；ii)向所述个体给予提供体内T细胞耗竭的药剂；iii)视情况使γδT细胞群体离体扩增；以及iv)向所述个体给予包含富含γδT细胞并且耗尽αβT细胞的T细胞的第二移植物输注液。在第三方面中，所述HSCT方法包含：i)在第0天向个体给予包含PBSC的单倍体相合造血干细胞移植物输注液；ii)向所述个体给予提供体内T细胞耗竭的药剂；iii)使γδT细胞群体离体扩增；iv)向所述个体给予包含经过扩增的γδT细胞群体的第二移植物输注液，其中所述经过扩增的γδT细胞群体富含γδT细胞并且耗尽αβT细胞。在第四方面中，所述HSCT方法包含：i)在第0天向个体给予经过最低限度操控的包含PBSC的单倍体相合造血干细胞移植物输注液；ii)向所述个体给予提供体内T细胞耗竭的药剂；iii)使γδT细胞群体离体扩增；iv)向所述个体给予包含经过扩增的γδT细胞群体的第二移植物输注液，其中所述经过扩增的γδT细胞群体富含γδT细胞并且耗尽αβT细胞。在第五方面中，所述HSCT方法包含：i)从单倍体相合供体获得PBSC池；ii)将所述PBSC池拆分成提供PBSC产物的第一部分PBSC和经过操控以提供γδT细胞产物的第二部分PBSC，所述γδT细胞产物富含γδT细胞并且耗尽αβT细胞；iii)在第0天向个体给予包含所述PBSC产物的造血干细胞移植物输注液；iv)向所述个体给予提供体内T细胞耗竭的药剂；v)视情况使所述γδT细胞产物中的γδT细胞群体离体扩增以及vi)向所述个体给予包含所述γδT细胞产物的第二移植物输注液。在第六方面中，所述HSCT方法包含：i)从单倍体相合供体获得PBSC池；ii)将所述PBSC池拆分成经过最低限度操控以提供PBSC产物的第一部分PBSC和经过操控以提供γδT细胞产物的第二部分PBSC，所述γδT细胞产物富含γδT细胞并且耗尽αβT细胞；iii)在第0天向个体给予包含所述PBSC产物的造血干细胞移植物输注液；iv)向所述个体给予提供体内T细胞耗竭的药剂；v)视情况使所述γδT细胞产物中的γδT细胞群体离体扩增以及vi)向所述个体给予包含所述γδT细胞产物的第二移植物输注液。在第七方面中，所述HSCT方法包含：i)从单倍体相合供体获得PBSC池；ii)将所述PBSC池拆分成提供PBSC产物的第一部分PBSC和经过操控以提供γδT细胞产物的第二部分PBSC，所述γδT细胞产物富含γδT细胞并且耗尽αβT细胞；iii)在第0天向个体给予包含所述PBSC产物的造血干细胞移植物输注液；iv)向所述个体给予提供体内T细胞耗竭的药剂；v)使所述γδT细胞产物中的γδT细胞群体离体扩增以及vi)向所述个体给予包含所述γδT细胞产物的第二移植物输注液。在第八方面中，所述HSCT方法包含：i)从单倍体相合供体获得PBSC池；ii)将所述PBSC池拆分成经过最低限度操控以提供PBSC产物的第一部分PBSC和经过操控以提供γδT细胞产物的第二部分PBSC，所述γδT细胞产物富含γδT细胞并且耗尽αβT细胞；iii)在第0天向个体给予包含所述PBSC产物的造血干细胞移植物输注液；iv)向所述个体给予提供体内T细胞耗竭的药剂；v)使所述γδT细胞产物中的γδT细胞群体离体扩增以及vi)向所述个体给予包含所述γδT细胞产物的第二移植物输注液。在上文各方面的某些实施例中，所描述的HSCT方法将使所输注供体T细胞的有益作用(包括(但不限于)植入、免疫重建和GvT)达到最大。在上文各方面的某些实施例中，所描述的HSCT方法将使所输注供体T细胞的有害作用(如(但不限于)GvHD)减到最小。在上文各方面的某些实施例中，实现前述的组合。在上文各方面的某些实施例中，从单倍体相合供体收集PBSC移植物，并且将细胞产物分成经过最低限度操控的HSCT产物和γδT细胞产物，所述经过最低限度操控的HSCT产物将在第0天向个体给予(如在HSCT中作为标准)，所述γδT细胞产物将在第0天之后向个体给予。在某一实施例中，在第0天之后至多25天内向个体给予γδT细胞产物。在某些实施例中，在开始体内T细胞耗竭之后≥3天时向个体给予γδT细胞产物。在某些实施例中，使γδT细胞产物离体扩增以增加所述γδT细胞产物中的γδT细胞数目。在某些实施例中，γδT细胞产物富含γδT细胞。在某些实施例中，γδT细胞产物耗尽αβT细胞。在某些实施例中，使γδT细胞产物离体扩增以增加所述γδT细胞产物中的γδT细胞数目并且耗尽αβT细胞。在某些实施例中，γδT细胞产物富含γδT细胞并且耗尽αβT细胞。在上文各方面的某些实施例中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于同种异体造血干细胞移植(HSCT)的方法，包含以下步骤：i.在第0天向个体给予经过最低限度操控的包含外周血液干细胞(PBSC)的单倍体相合造血干细胞移植物输注液；ii.向所述个体给予提供体内T细胞耗竭的药剂；iii.视情况使γδT细胞群体离体扩增；以及iv.向所述个体给予包含富含γδT细胞并且耗尽αβT细胞的T细胞的第二移植物输注液。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.25 US 62/209,7211.一种用于同种异体造血干细胞移植(HSCT)的方法，包含以下步骤：i.在第0天向个体给予经过最低限度操控的包含外周血液干细胞(PBSC)的单倍体相合造血干细胞移植物输注液；ii.向所述个体给予提供体内T细胞耗竭的药剂；iii.视情况使γδT细胞群体离体扩增；以及iv.向所述个体给予包含富含γδT细胞并且耗尽αβT细胞的T细胞的第二移植物输注液。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二移植物在PBSC输注后约+7到约+25天时给予。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述第二移植物在PBSC输注后约+7到约+9天时给予。4.根据权利要求1所述的方法，进一步包含在第0天之前给予所属领域中已知的任何预处理化学疗法方案。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述预处理化学疗法方案选自：对于骨髓疾病，氟达拉滨(Fludarabine)/白消安(Busulfan)/全身照射；对于不具有严重共病的≤40岁患者中的急性成淋巴细胞性白血病(ALL)或侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)或霍奇金淋巴瘤(HL)，全身照射/环磷酰胺(TBI/CY)；以及对于大于40岁患者或具有严重共病(其预示在使用高强度TBI/CY的情况下具有高非复发死亡率(NRM))的任何年龄患者中的ALL或淋巴瘤，氟达拉滨/全身照射。6.根据权利要求1所述的方法，其中体内T细胞耗竭在第0天之后开始并且包含使用所属领域中已知的任何体内T细胞方案。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述体内T细胞耗竭方案选自：相对于在第0天向个体给予经过最低限度操控的包含PBSC的单倍体相合造血干细胞移植物输注液，在第+1天与第+10天之间进行环磷酰胺治疗；以介于30与70mg/kg之间或50mg/kg的量进行环磷酰胺治疗；以及在第+3天和第+4天以介于30与70mg/kg之间或50mg/kg的量进行环磷酰胺治疗。8.根据权利要求1所述的方法，进一步包含在第0天之后给予移植物抗宿主病(GvHD)预防方案，其中所述GvHD方案是所属领域中已知的任何GvHD方案。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述GvHD预防方案选自：提供免疫抑制剂的数目减少和/或待使用的一种或多种所述药剂的浓度降低；相对于在第0天给予PBSC，从第+5天开始到第+35天，以15mg/kg每天三次口服给予(霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolatemofetil))(最大日剂量为3克)，其中能够使用静脉内调配物给药，直到确立可靠的口服摄入为止，进一步包含在第+5天开始，以每天约0.03mg/kg的剂量静脉内输注他克莫司(tacrolimus)，所述剂量针对药物与并行药剂的相互作用加以调节，并且在耐受口服摄入时转换为口服他克莫司，其中将继续给予所述他克莫司直到第+100天为止，并且接着在不存在活性GvHD证据的情况下，能够在第+180天前递减到无；在第+5天开始，以每天约0.03mg/kg的剂量静脉内输注他克莫司，所述剂量针对药物与并行药剂的相互作用加以调节，并且在耐受口服摄入时转换为口服他克莫司，其中将继续给予所述他克莫司直到第+100天为止，并且接着在不存在活性GvHD证据的情况下，能够在第+180天前递减到无；以及在第+5天开始，以每天约0.03mg/kg的剂量静脉内输注他克莫司，所述剂量针对药物与并行药剂的相互作用加以调节，并且在耐受口服摄入时转换为口服他克莫司，其中将继续给予所述他克莫司直到第+50天为止，并且接着在不存在活性GvHD证据的情况下，能够在第+100天前递减到无。10.根据权利要求1所述的方法，进一步包含在第0天之后给予生长因子，其中所述生长因子治疗方案是所属领域中已知的任何生长因子治疗方案。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述生长因子是粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，其给药选自第+5天到约第+20天；和第+5天到约第+15天。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述G-CSF在移植之后第+5天以约5μg/kg给予，直到中性粒细胞植入为止。13.根据权利要求1到12中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包含以下中的任何两个、三个或四个的组合：i.在第0天之前给予预处理化学疗法方案；ii.在第0天之后给予T细胞耗竭方案；iii.在第0天之后给予GvHD预防方案；以及iv.在第0天之后给予生长因子。14.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二移植物输注液中所输注γδT细胞的数目小于约5×108个γδT细胞/千克、约1×107个γδT细胞/千克或约5×106个γδT细胞/千克。15.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二移植物输注液包含≥60％γδT细胞；≥60％γδT细胞和≤5％αβT细胞；或≥60％γδT细胞、≤5％αβT细胞和≤25％NK细胞。16.根据权利要求1所述的方法，其中所述HSCT与HSCT所用于的任何病状结合使用。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述病状选自具有同种异体移植适应症的瘤形成性血液学病症；具有高风险特征的急性成淋巴细胞性白血病(ALL)；复发性ALL；霍奇金淋巴瘤(HL)；非霍奇金淋巴瘤(NHL)；其中缓解持续时间少于一年的复发性HL或NHL；在先前自体移植之后复发的HL或NHL；用化学疗法未能实现完全反应(CR)的HL或NHL；骨髓恶性病；具有中/高风险特征的急性骨髓性白血病(AML)；复发性AML；处于血液学缓解或慢性期的慢性骨髓白血病(CML)；骨髓病症；具有中/高风险特征的骨髓发育不良综合征(MDS)；难治性MDS；具有骨髓增生性病症的MDS；具有高风险特征的原发性或继发性MDS；难治性MDS；星形细胞瘤；非典型畸胎样横纹肌样瘤(AtypicalTeratoidRhaboidTumor；ATRT)；脑干神经胶质瘤；脉络丛肿瘤；癌瘤和乳头瘤；颅咽管瘤；促结缔组织增生性婴儿星形细胞瘤；生殖细胞肿瘤；成神经管细胞瘤；神经纤维瘤；寡树突神经胶质瘤...

【专利技术属性】
技术研发人员：劳伦斯·S·兰姆，峯岸伸，艾曼·萨德，
申请(专利权)人：UAB研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US