治疗癌症的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了用于治疗癌症的组合疗法，其包括γδT细胞免疫疗法联合DDR抑制剂的组合物和方法，所述DDR抑制剂包括但不限于PARP抑制剂。优选地，用于治疗癌症的γδT细胞免疫疗法和PARP抑制剂的组合还包括与其他免疫疗法例如免疫检查点(ICP)阻断疗法和/或DNA损伤剂例如细胞毒性化学治疗剂的组合。优选地，当γδT细胞免疫疗法和DDR抑制剂疗法的组合还包括化学治疗剂时，对γδT细胞进行基因修饰以赋予对所述化学治疗剂的抗性。赋予对所述化学治疗剂的抗性。赋予对所述化学治疗剂的抗性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗癌症的组合物和方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2018年11月8日提交的美国临时申请No.62/757383的权益。上述申请的全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0003]Gamma
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delta(γδ)T细胞是T淋巴细胞的重要亚群，因为它们可以识别多种抗原，且无需抗原启动和主要组织相容性复合体(MHC)分子的存在。它们可以通过细胞毒活性直接攻击靶细胞，也可以通过激活其他免疫细胞间接攻击靶细胞。γδT细胞的功能反应是由多种因素引起的，包括应激抗原的识别，其促进细胞因子的产生，调节病原体的清除、炎症以及组织内稳态的应激。
[0004]人γδT细胞亚群都表现出细胞毒性潜能，其通过例如细胞表面受体[即γδTCR(T细胞受体)和NKG2D(自然杀伤组2D)的表达而被诱导，且其部分由可溶性介质(即穿孔素和颗粒酶)的释放被介导。γδT细胞能产生颗粒溶素(一种有效的抗菌蛋白)，并能表达配体如CD95L和肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体，这些配体与靶细胞上的多种死亡受体结合。此外，γδT细胞通过在CD16依赖机制中的抗体依赖性细胞毒性(ADCC) 间接杀伤靶细胞。其他分子如DNAM
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1(DNAX辅助分子
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1)、白细胞功能相关抗原
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1和共刺激受体CD27也参与了γδT细胞活化和细胞毒性的过程。
[0005]人γδT细胞也可以表现出抗原呈递能力。与树突状细胞(DC)相似，血Vγ9Vδ2T 细胞能够对来自微生物和肿瘤的信号作出反应，并启动CD4
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和CD8
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T细胞。γδT
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APC 被认为直接交叉呈递抗原到CD8
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T细胞。与单核细胞来源的DC对比，γδT细胞的细胞内蛋白质降解和核内酸化明显延迟。抗原由IRAP(胰岛素调节的氨基肽酶)阳性的早期和晚期胞内体运输，并且其加工过程包括在导入MHC
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I装载室之前，通过蛋白酶体输出到细胞质进行降解。活化的γδT细胞可能通过C/EBPα(CCAAT/增强子结合蛋白α)依赖机制中的清道夫受体CD36吞噬肿瘤抗原和凋亡的或活的癌细胞，并且增强肿瘤抗原特异性CD8
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T细胞应答。γδT细胞还可以通过TNF
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α的产生诱导DC成熟。总的来说，γδT细胞可以处理多种抗原用于呈递并刺激其他免疫细胞。因此，可以利用γδT细胞对感染或癌症的反应来设计新的策略，以改善基于人γδT细胞的免疫疗法的临床反应。
[0006]聚(ADP
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核糖)聚合酶
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1(PARP
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1)涉及多种细胞过程，例如DNA损伤修复(DDR)、细胞凋亡和基因组稳定性。DDR抑制剂(包括但不限于PARP抑制剂)会导致遗传毒性应激、局部抗原释放和其他免疫机制，从而导致全身抗肿瘤反应，包括募集自然杀伤(NK) 细胞和CD8
+
细胞以及γδT细胞。据信，使用如PARP抑制剂等试剂的DDR修复抑制导致的遗传毒性应激和停滞的DNA复制叉能诱导NKG2D受体的配体表达。还认为由DDR 修复抑制引起的基因组不稳定性导致肿瘤突变负荷增加、新抗原和/或干扰素基因(STING) 途径刺激的激活以及肿瘤免疫原性的总体增加。
[0007]由DDR抑制引起的肿瘤免疫原性增加(例如NKG2D受体配体的上调增加)特别地有利于γδT细胞介导的肿瘤免疫监视，以及最终由γδT细胞引起的肿瘤细胞杀伤。DDR 抑制
与基于免疫疗法的人γδT细胞的联合作用提供了其他多种临床优势。例如，通过口服或静脉内向患者施用PARP抑制剂与如恶心和疲劳的症状相关，这可能格外麻烦且影响生活质量。并且可能需要停用PARP抑制剂。基于人γδT细胞的免疫疗法与PARP抑制剂相结合，通过降低PARP抑制剂所需的剂量避免与其相关的毒性，同时增强肿瘤杀伤作用。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供了用于治疗癌症的组合疗法，包括γδT细胞免疫疗法联合DDR抑制剂 (包括但不限于PARP抑制剂)的组合物和方法。优选地，用于治疗癌症的γδT细胞免疫疗法和PARP抑制剂的组合还包括与其他免疫疗法，例如免疫检查点(ICP)阻断疗法和/或DNA损伤剂例如细胞毒性化学治疗剂的组合。优选地，当γδT细胞免疫疗法和 DDR抑制剂疗法的组合还包括化学治疗剂时，对γδT细胞进行基因修饰以赋予对所述化学治疗剂的抗性。
[0009]优选地，本专利技术提供治疗有需要的患者的癌症的方法，包括：i)向所述患者施用包含治疗上有效量的γδT细胞的组合物，所述γδT细胞为对至少一种化学治疗剂具有抗性的基因工程γδT细胞；ii)向所述患者施用治疗上有效量的化学治疗剂；和iii)向所述患者施用治疗上有效量的DDR抑制剂。优选地，所述DDR抑制剂为PARP抑制剂。优选地，在施用所述化学治疗剂之前和在施用包含所述基因工程γδT细胞的所述组合物之前施用所述PARP抑制剂。优选地，在施用所述化学治疗剂之前约1天至约21天施用所述 PARP抑制剂。优选地，在施用化学治疗剂后约8小时至约72小时施用基因工程γδT细胞。优选地，在施用化学治疗剂后约12小时至约36小时施用基因工程γδT细胞。优选地，在施用化学治疗剂后约24小时施用基因工程γδT细胞。优选地，所述化学治疗剂为烷基化剂；代谢拮抗剂；DNA脱甲基剂；取代的核苷酸；取代的核苷；抗肿瘤抗生素；植物来源的抗肿瘤剂或亚硝基脲。优选地，所述化学治疗剂选自顺铂；卡铂；依托泊苷；甲氨蝶呤(MTX)；三甲氧苯甲酸酯(TMTX)；替莫唑胺；达卡巴嗪(DTIC)；雷替曲塞； S
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硝基苄基)
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硫肌苷(NBMPR)；6
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苄胍(6
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BG)；亚硝基脲(rabinopyranosyl
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N
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甲基
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亚硝基脲(Aranose)、卡莫司汀(BCNU，BiCNU)、氯唑霉素、乙基亚硝脲(ENU)、福特莫司汀、洛莫司汀(CCNU)、尼莫司汀、N
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亚硝基
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甲基脲(NMU)、雷莫司汀 (MCNU)、司莫司汀、链脲霉素(链脲菌素))；阿糖胞苷；喜树碱；以及其任一的治疗衍生物。优选地，所述γδT细胞已被基因修饰为编码烷基鸟嘌呤转移酶(AGT)、 P140KMGMT、O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)、L22Y
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DHFR、胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶或多药耐药
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1蛋白(MDR1)。优选地，所述γδT细胞已被基因修饰为对至少两种化学治疗剂具有抗性，所述化学治疗剂选自：烷基化剂；代谢拮抗剂；DNA脱甲基剂；取代的核苷酸；取代的核苷；抗肿瘤抗生素；植物来源的抗肿瘤剂或亚硝基脲。优选地，所述γδT细胞已被基因修饰为对至少两种化学治疗剂具有抗性，所述化学本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，包括：i)向所述患者施用包含治疗上有效量的γδT细胞的组合物，所述γδT细胞为对至少一种化学治疗剂具有抗性的基因工程γδT细胞；ii)向所述患者施用治疗上有效量的化学治疗剂；和iii)向所述患者施用治疗上有效量的DDR抑制剂。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述DDR抑制剂为PARP抑制剂。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在施用所述化学治疗剂之前和在施用包含所述基因工程γδT细胞的所述组合物之前施用所述PARP抑制剂。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，在施用所述化学治疗剂之前约1天至约21天施用所述PARP抑制剂。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，在施用所述化学治疗剂后约8小时至约72小时施用包含所述基因工程γδT细胞的所述组合物。6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，在施用所述化学治疗剂后约12小时至约36小时施用包含所述基因工程γδT细胞的所述组合物。7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，在施用所述化学治疗剂后约24小时施用包含所述基因工程γδT细胞的所述组合物。8.如权利要求4所述的方法，其特征在于，在施用所述化学治疗剂后约8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36小时施用包含所述基因工程γδT细胞的所述组合物。9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化学治疗剂为烷基化剂；代谢拮抗剂；DNA脱甲基剂；取代的核苷酸；取代的核苷；抗肿瘤抗生素；植物来源的抗肿瘤剂或亚硝基脲。10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化学治疗剂选自顺铂；卡铂；依托泊苷；甲氨蝶呤(MTX)；三甲氧苯甲酸酯(TMTX)；替莫唑胺；达卡巴嗪(DTIC)；雷替曲塞；S
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硝基苄基)
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硫肌苷(NBMPR)；6
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苄胍(6
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BG)；亚硝基脲(rabinopyranosyl
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甲基
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亚硝基脲(Aranose)、卡莫司汀(BCNU，BiCNU)、氯唑霉素、乙基亚硝脲(ENU)、福特莫司汀、洛莫司汀(CCNU)、尼莫司汀、N
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亚硝基
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N
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甲基脲(NMU)、雷莫司汀(MCNU)、司莫司汀、链脲霉素(链脲菌素))；阿糖胞苷；喜树碱；以及其任一的治疗衍生物。11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述γδT细胞已被基因修饰为编码烷基鸟嘌呤转移酶(AGT)、P140KMGMT、O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)、L22Y
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DHFR、胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶或多药耐药蛋白1(MDR1)。12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述γδT细胞已被基因修饰为对至少两种化学治疗剂具有抗性，所述化学治疗剂选自：烷基化剂；代谢拮抗剂；DNA脱甲基剂；取代的核苷酸；取代的核苷；抗肿瘤抗生素；植物来源的抗肿瘤剂或亚硝基脲。13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述γδT细胞已被基因修饰为对至少两种化学治疗剂具有抗性，所述化学治疗剂选自顺铂；卡铂；依托泊苷；甲氨蝶呤(MTX)；三甲氧苯甲酸酯(TMTX)；替莫唑胺；达卡巴嗪(DTIC)；雷替曲塞；S
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亚硝基脲(Aranose)、卡莫司汀(BCNU，BiCNU)、氯唑霉素、乙基亚硝脲(ENU)、福特莫司汀、洛莫司汀(CCNU)、尼莫司汀、
N
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亚硝基
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甲基脲(NMU)、雷莫司汀(MCNU)、司莫司汀、链脲霉素(链脲菌素))；阿糖胞苷；喜树碱；以及其任一的治疗衍生物。14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化学治疗剂为TMZ、甲氨蝶呤、DTIC、BCNU、CCNU、MCNU、NMU或ENU。15.如权利要求1所述的方法，其进一步包含施用免疫检查点抑制剂(ICP)的步骤。16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂靶向CTLA
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4、PDL1、PDL2、PD1、B7
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H3、B7
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H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160(也称为BY55)、CGEN
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15049、CHK 1激酶、CHK2激酶、A2aR、OX40或B
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7家族配体。17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述检查点抑制剂靶向PD
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1、PDL1、PDL2或CTLA
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4。18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述癌症选自：中枢神经系统(CNS)肿瘤、黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、神经内分泌肿瘤、肾上腺肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、软组织肉瘤、骨癌、子宫肉瘤、卵巢癌癌症、小细胞肺癌(SCLC)和佐林格
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埃利森综合征。19.如权利要求1所述的方法，其特征在于，包含所述基因工程γδT细胞的所述组合物包含大于约60％的γδT细胞，小于约5％的αβT细胞和小于约25％的自然杀伤(NK)细胞。20.如权利要求1所述的方法，其特征在于，包含所述基因工程γδT细胞的所述组合物包含约5
×
108γδT细胞/kg或更少的患者体重，约1
×
107γδT细胞/kg或更少的患者体重，或约5
×
106γδT细胞/kg或更少的患者体重。21.一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，包括：i)向所述患者施用包含治疗上有效量的γδT细胞的组合物，所述γδT细胞为对至少一种化学治疗剂具有抗性的基因工程γδT细胞；ii)向所述患者施用治疗上有效量的化学治疗剂；和iii)向所述患者施用治疗上有效量的DDR抑制剂；其中所述DDR抑制剂为PARP抑制剂，并且在施用所述化学治疗剂之前约1天至约21天施用所述PARP抑制剂，其中，在施用所述化学治疗剂后约8小时至约36小时施用包含所述基因工程γδT细胞的所述组合物。22.如权利要求21的方法，其特征在于，在施用所述化学治疗剂后约8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36小时施用包含所述基因工程γδT细胞的所述组合物。23.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述化学治疗剂为烷基化剂；代谢拮抗剂；DNA脱甲基剂；取代的核苷酸；取代的核苷；抗肿瘤抗生素；植物来源的抗肿瘤剂或亚硝基脲。24.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述化学治疗剂选顺铂；卡铂；依托泊苷；甲氨蝶呤(MTX)；三甲氧苯甲酸酯(TMTX)；替莫唑胺；达卡巴嗪(DTIC)；雷替曲塞；S
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(4
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硝基苄基)
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硫肌苷(NBMPR)；6
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苄胍(6
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BG)...

【专利技术属性】
技术研发人员：劳伦斯，
申请(专利权)人：UAB研究基金会，
类型：发明
国别省市：