储存全血的方法及其组合物技术

用于改善接受输血的创伤患者的临床结果的方法和组合物。还提供了用于改善癌症患者输血的临床结果的方法和组合物。

The method of storing whole blood and its composition

Methods and compositions for improving the clinical results of patients receiving blood transfusions. Methods and compositions for improving the clinical results of blood transfusion for cancer patients are also provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】储存全血的方法及其组合物
本公开涉及用于改善可用于输注给患者的全血的质量的方法。全血的厌氧贮存提供减少的细胞因子水平和提高2，3-二磷酸甘油酸(2，3-DPG)和三磷酸腺苷(ATP)的水平。改进的血液组合物可用于输注癌症和创伤患者。
技术介绍
当以常规方式储存时，储存的血液经历与各种储存损害(包括溶血、血红蛋白降解以及减少的ATP和2，3-DPG浓度)相关的稳定恶化。当输入患者体内时，例如在储存期间的稳定恶化的效果表现为24小时体内恢复的减少。由于存储血液的这些和其他医学后遗症，已经开发了各种方法来最小化储存对血液的影响并改善医疗结果。例如参见Zimring等人的“Establishedandtheoreticalfactorstoconsiderinassessingtheredcellstoragelesion”inBlood，125：2185-90(2015)。已经开发了多种方法来最小化储存损伤并改善输血结果。一种方法是在储存期间开发添加剂溶液。这种方法的例子包括：Hamasaki等人的美国专利No.4,769,318和Sasakawa等人的美国专利No.4,880,786，其针对用于血液保存和活化的添加剂溶液。例如，(由CitraLabLLC，Braintree，MA获得)在即将输血前或冷冻前(即在-80℃用甘油)冷藏后(即4℃)加入血液中以延长储存时间。Hess等人的美国专利No.6,447,987涉及用于人红细胞冷藏的添加剂溶液。另一种方法是冻结血液并防止储存损伤的发展。本领域已知冷冻血液的储存，但是这种冷冻血液具有局限性。Serebrennikov的美国专利No.6,413,713涉及一种在低于0℃的温度下储存血液的方法。参见Chaplin等人的“BloodCellsforTransfusion，”Blood，59：1118-20(1982)，以及Valeri等人的“Thesurvival，function，andhemolysisofhumanRBCsstoredat4degreesCinadditivesolution(AS-1，AS-3，orAS-5)for42daysandthenbiochemicallymodified，frozen，thawed，washed，andstoredat4degreesCinsodiumchlorideandglucosesolutionfor24hours，”Transfusion，40：1341-5(2000)。另一种方法涉及由Sato等人的美国专利No.4,837,047提供的用于血液储存的容器。已被证明在改善血液质量和扩大其效用方面成功的一种方法是通过厌氧条件下氧气和储存的消耗。Bitensky等人的美国专利No.5,624,794、Bitensky等人的美国专利No.6,162,396以及Bitensky的美国专利No.5,476,764针对红细胞在缺氧条件下的储存。Bitensky等人的美国专利No.5,789,151针对血液储存添加剂解决方案。在缺氧条件下储存血液的好处包括提高ATP和2，3-DPG的水平以及减少溶血。与在常规条件下储存的血液相比，在缺氧条件下储存血液还可导致减少的微粒水平、减少变形性损失、减少脂质和蛋白质氧化以及更高的输血后存活率。Bitensky等人的美国专利No.6,162,396(′396专利)公开了用于血液储存的厌氧性储存袋，其包括不透氧的外层、具有置于内层和外层之间的氧气洗涤器的可透氧的红细胞(RBC)相容性内层。虽然氧耗尽对包装的红细胞的影响已被探索，但缺氧对全血的影响尚未见报道。部分原因是缺乏对全血脱氧的研究可能是由于血小板被剥夺氧气的预期有害作用。更具体地说，考虑到血小板在凝血过程中的重要作用，人们担心血小板功能的下降会导致凝血病和对临床结果的不良后果。血小板的存储已被广泛研究，以确定最有利的条件，包括温度、pH值、O2和CO2浓度。这项工作的结果是，输血后储存的血小板在受体中持续存在，血小板需要氧气和室温储存。墨菲和加德纳在1975年指出，不需要的形态变化与减少的氧气消耗有关。参见Murphy等人的“Plateletstorageat22degreesC：roleofgastransportacrossplasticcontainersinmaintenanceofviability，”Blood46(2)：209-218(1975)。作者观察到，增加对氧气的摄取允许有氧代谢(氧化磷酸化)，导致乳酸生产率降低。在低PO2水平时，乳酸生产增加与巴斯德效应一致。Moroff等人注意到需要持续的氧气消耗来保持存储的血小板的pH在pH7。参见Moroff等人的“FactorsInfluencingChangesinpHduringStorageofPlateletConcentratesat20-24℃，”VoxSanguinis42(1)：33-45(1982)。特别定制的容器系统可以渗透二氧化碳和氧气，防止pH值的致命下降。如Kakaiya等人的“Plateletpreservationinlargecontainers，”VoxSanguinis46(2)：111-118(1984)中所知，保持血小板质量的原因是由于气体交换条件的改善，可用于气体交换的表面积增加。血小板储存过程中维持氧气水平的重要性导致气体可渗透容器的发展以及血小板在富氧空气中的储存。参见1984年6月19日授予Grode的美国专利No.4,455,299。氧气对储存血小板活力的重要性得到加强，因为在缺氧的环境中，乳酸的含量增加了5-8倍。参见Kilkson等人的“Plateletmetabolismduringstorageofplateletconcentratesat22degreesC.，”Blood64(2)：406-14(1984)。Wallvik等人的“PlateletConcentratesStoredat22℃NeedOxygenTheSignificanceofPlasticsinPlateletPreservation，”VoxSanguinis45(4)：303-311(1983)，公开了储存前五天保持氧气对血小板的保存至关重要。Wallvik及其同事还表示，根据储存袋氧气扩散能力的测定，可以预测可以成功储存五天的最大血小板数量。参见Wallvik等人的“Theplateletstoragecapabilityofdifferentplasticcontainers，”VoxSanguinis58(1)：40-4(1990)。通过提供具有充分气体交换特性的血袋，维持pH值，防止了ATP的损失和α粒状血小板因子4(PF4)的释放。上述参考文献中的每一个均据此全部并入。这些发现导致了实践的标准化，确保了血小板在室温储存过程中的充氧作用，以最大化输血后生存力。当血小板在冷藏温度下储存时，输血后的生存能力丧失，使得这种血小板不适合预防性输血给不能自行产生血小板的肿瘤患者。另一方面，储存在冷藏温度下的血小板在输血时保持止血功能。因此，给患有创伤性出血的患者给予血小板时，存活力不如止血活性重要。我们证明本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于改善需要多次输血的患者的存活的方法，包括向需要接受医疗程序的患者提供氧气减少的储存的红细胞(OR‑储存的RBC)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.18 US 62/163,2691.用于改善需要多次输血的患者的存活的方法，包括向需要接受医疗程序的患者提供氧气减少的储存的红细胞(OR-储存的RBC)。2.权利要求1所述的方法，其中所述OR-储存的RBC是氧气和二氧化碳减少的(OCR-储存的RBC)。3.权利要求1或2所述的方法，其中所述OR-储存的RBC包含与传统储存的红细胞(储存的RBC)相比未结合水平减少的因子RANTES。4.权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述RANTES的水平在21天后小于500pg/ml。5.权利要求1至4任一项所述的方法，其中所述RANTES的水平在脱氧条件下储存21天后小于300pg/ml。6.权利要求1至5任一项所述的方法，其中所述OR-储存的RBC包含与传统储存的红细胞(储存的RBC)相比水平减少的嗜酸性粒细胞趋化因子。7.权利要求1至6任一项所述的方法，其中所述嗜酸性粒细胞趋化因子的水平在脱氧条件下储存21天后小于150pg/ml。8.权利要求1至7任一项所述的方法，其中所述嗜酸性粒细胞趋化因子的水平在脱氧条件下储存21天后小于100pg/ml。9.权利要求1至8任一项所述的方法，其中所述OR-储存的RBC选自由以下组成的组：氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气减少白细胞减少的包装的红细胞(OR-LRpRBC)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的包装的红细胞(OCR-LRpRBC)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OCR-LRpRBC+PLT)及其组合。10.权利要求1至9任一项所述的方法，其中所述OR-储存的RBC包括氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)。11.权利要求1至10任一项所述的方法，其中所述需要多次输血的患者是创伤患者、移植患者、心脏手术患者、产科患者、GI手术患者或骨科手术患者。12.权利要求1至11任一项所述的方法，其中所述创伤患者是出血性创伤患者或钝性创伤患者。13.权利要求1至12任一项所述的方法，其中所述患者是癌症患者，并且所述OR-储存的RBC是氧气减少白细胞减少的包装的红细胞(OR-LRpRBC)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的包装的红细胞(OCR-LRpRBC)或氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OCR-LRpRBC+PLT)。14.用于改善需要进行围手术期输血的癌症患者的存活的方法，包括向需要接受医疗程序的患者提供氧气减少的储存的红细胞(OR-储存的RBC)。15.权利要求14所述的方法，其中所述OR-储存的RBC是氧气和二氧化碳减少的红细胞(OCR-储存的RBC)。16.权利要求14或15所述的方法，其中所述OR-储存的RBC是氧气减少白细胞减少的包装的红细胞(OR-LRpRBC)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的包装的红细胞(OCR-LRpRBC)或氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OCR-LRpRBC+PLT)。17.权利要求14至16任一项所述的方法，其中所述OR-储存的RBC包含与非-氧气减少的储存的红细胞(储存的RBC)相比水平减少的因子RANTES或嗜酸性粒细胞趋化因子。18.权利要求14至17任一项所述的方法，其中所述RANTES的水平在21天后小于500pg/ml，或者所述嗜酸性粒细胞趋化因子的水平在脱氧条件下储存21天后小于150pg/ml。19.用于减少储存的血液中的细胞因子的方法，包括：将血液收集到抗凝剂溶液中；从所述收集的血液中减少白细胞；将预储存氧饱合度(SO2)减少至30％或更低；以及在厌氧条件下储存所述收集的氧气减少的血液，以制备氧气减少的储存的血液。20.权利要求19所述的方法，进一步包括去除血浆并添加额外的溶液以制备氧气减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-pRBC+PLT)。21.权利要求19所述的方法，其中所述白细胞的所述减少进一步包括减少血小板。22.权利要求21所述的方法，进一步包括去除血浆并添加额外的溶液以制备氧气减少的包装的红细胞(OR-pRBC)。23.权利要求19至22任一项所述的方法，其中一种或多种细胞因子的水平与非-氧气减少的储存的血细胞(储存的RBC)相比是减少的。24.权利要求19至23任一项所述的方法，其中所述细胞因子选自由以下组成的组：单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、调节活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子(RANTES)、血管生成素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、表皮细胞生长因子(EGF)、可溶性CD40配体(sCD40L)和血小板衍生生长因子(PDGF)。25.权利要求19所述的方法，其中减少预储存氧饱合度进一步包括将预储存二氧化碳分压减少至小于60mmHg。26.权利要求25所述的方法，进一步包括去除血浆并添加额外的溶液以制备氧气和二氧化碳减少且包含血小板的包装的红细胞(OCR-pRBC+PLT)。27.权利要求25所述的方法，其中所述白细胞的所述减少进一步包括减少血小板。28.权利要求27所述的方法，进一步包括去除血浆并添加额外的溶液以制备氧气减少的包装的红细胞(OR-pRBC)。29.权利要求19或25至28任一项所述的方法，其中所述氧气减少的储存的血液包含与非-氧气减少的储存的红细胞(储存的红细胞)相比水平减少的因子RANTES。30.权利要求19或25至29任一项所述的方法，其中所述氧气减少的储存的血液包含与非-氧气减少的储存的红细胞(储存的红细胞)相比水平减少的嗜酸性粒细胞趋化因子。31.权利要求19所述的方法，其中所述氧气减少的储存的血液具有水平升高的2，3-DPG，其中所述氧气减少白细胞减少的血液在15天中具有高于白细胞减少的血液中初始2，3-DPG水平的2，3-DPG水平。32.权利要求19或31所述的方法，其中所述2，3-DPG水平比第0天时血液的2，3-DPG水平高至少80％或更高。33.权利要求19、31至32任一项所述的方法，其中所述2，3-DPG水平在第21天是5和20μmol2，3-DPG/gHb之间。34.权利要求19至33任一项所述的方法，其中所述氧气减少的储存的血液选自由以下组成的组：氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的全血(OR-LRWB+PLT)、氧气减少白细胞减少的包装的红细胞(OR-LRpRBC)、氧气减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OR-LRpRBC+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的全血(OCR-LRWB+PLT)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少的包装的红细胞(OCR-LRpRBC)、氧气和二氧化碳减少白细胞减少且包含血小板的包装的红细胞(OCR-LRpRBC+PLT)及其组合。35.用于向有需要创伤患者输入的血液组合物，包含具有30％或更少的预储存和储存氧饱合度(SO2)的、抗凝剂溶液中的氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)，其在15天中具有高于所述氧气减少白细胞减少的全血中初始2，3-DPG水平的2，3-DPG水平，或者包含具有30％或更少的预储存和储存氧饱合度(SO2)以及小于60mmHg的预储存和储存二氧化碳分压的氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)，其中所述OCR-LRWB具有至少3μmol/gHb的三磷酸腺苷(ATP)水平。36.权利要求35所述的血液组合物，其中所述OR-LRWB的所述2，3-DPG水平比第0天时血液的2，3-DPG水平高至少80％或更高。37.权利要求35或36所述的血液组合物，其中所述OR-LRWB的所述2，3-DPG水平是至少5至20DPGμmol/gHb。38.权利要求35至37任一项所述的血液组合物，其中所述预储存氧饱合度小于20％、小于10％或小于5％。39.权利要求35至38任一项所述的血液组合物，其中所述预储存分压在1和60mmHg、10和60mmHg、20和40mmHg、1和20mmHg之间。40.权利要求35至39任一项所述的血液组合物，其中所述抗凝剂溶液是含有腺嘌呤的柠檬酸盐-磷酸盐-右旋糖(CPDA1)或柠檬酸盐-磷酸盐-右旋糖(CPD)。41.权利要求35至40任一项所述的血液组合物，其中所述氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)或氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)具有水平减少的生物应答调节剂(BRM)，其选自由以下组成的组：细胞因子、趋化因子、异前列腺素和氧化的脂质产物。42.权利要求41所述的血液组合物，其中输入了所述氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)或氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)的患者具有减少的炎症应答。43.权利要求41或42所述的血液组合物，其中输入了所述氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)或氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)的患者具有减少的免疫调节。44.权利要求41至43任一项所述的血液组合物，其中输入了所述氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)或氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)的患者具有减少的多器官衰竭风险。45.权利要求41至44任一项所述的血液组合物，其中输入了所述氧气减少白细胞减少的全血(OR-LRWB)或氧气和二氧化碳减少白细胞减少的全血(OCR-LRWB)的患者具有减少的脓血症风险。46.权利要求41至45任一项所述的血液组合物，其中输入了所述氧气减少白细胞...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉田达郎，
申请(专利权)人：新健康科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US