制备泰拉霉素的方法技术

本发明专利技术涉及一条制备泰拉霉素的新方法。以3，4位丙酮叉保护的去甲基阿奇霉素为起始物料，首先将2ʹʹ位的羟基进行保护，然后用Swern条件氧化4ʹ位的羟基为羰基，使用TMSCN在TBAF作用下对羰基进行氰基加成反应，后续在Pd/C作为催化剂条件下，同时在HOAc存在下对所得的中间体化合物进行氢化反应，将化合物中氰基转化为胺甲基，同时脱除2ʹ位的羟基保护基和3，4位丙酮叉保护，最后在碱作用下使胺甲基化合物和1‑卤代丙烷反应实现泰拉霉素的制备。

A method for the preparation of Tara mycin

The invention relates to a new method for preparing Tara mycin. With 3 and 4 acetone forks protected by methyl azithromycin as the starting material, the hydroxyl group of the 2 stationary phase was first protected, and the carbonyl group was oxidized by the Swern condition. The carbonyl group was reacted to the carbonyl group under the action of TMSCN under the action of TBAF, followed by Pd/C as a catalyst and at the same time in the presence of HOAc. The intermediate compound was hydrogenated to convert the cyanyl group into amine methyl in the compound and removed the 2 hydroxyl group and 3, 4 acetone forks. Finally, the amine methyl compound and 1 halopropane were reacted to the preparation of Tara mycin.

【技术实现步骤摘要】
制备泰拉霉素的方法
本专利技术涉及化学合成领域，具体涉及一条制备泰拉霉素的新方法。
技术介绍
泰拉霉素(Tulathromycin)作为第三代大环内酯抗生素，由于在使用过程中浓度低、作用时间长、最小抑制浓度低、用量少、注射水溶性好、整体治疗成本低、使用方便等优点，受到了兽药界广泛关注。泰拉霉素，又名土拉霉素、托拉霉素，商品名为“Draxxin”(中文名称为“瑞克新”或“瑞可新”)。该药是美国辉瑞动物保健品公司于上世纪90年代末研究开发出的一种新型红霉素类半合成兽药，主要用于治疗和防治动物由胸膜肺炎放线杆菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌、支气管败血性博德特菌等引起的呼吸系统疾病。该药于2004年10月被欧盟兽医医学咨询委员会批准在欧盟上市，2005年5月被美国FDA批准在美国上市，中国农业部于2008年在农业部第957号公告中批准使用该药，该药剂型为注射剂。泰拉霉素结构复杂，具有多个手性中心，且包含多个活性基团(包含5个羟基、一个大环内酯基、三个胺基)，化学名为：(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2′,6′-双脱氧-3′-C-甲基-3′-O-甲基-4′-C-[(丙氨基)甲基]-α-L-核-己吡喃糖基]-氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3″,4″,6″-三脱氧-3″-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮。化合物由于含有三个氨基基团，因此在溶液中呈弱负电性，从而有利于穿透阴性菌膜，高效率地刺激肽酰tRNA从核糖体上分离，从而抑制细菌转肽过程，使肽链的合成和延长受阻，从而影响细菌蛋白质的合成。泰拉霉素的化学结构式如下：由于泰拉霉素结构复杂，含有多个手性中心，且包含多个活性基团,因而合成难度巨大。美国辉瑞公司专利WO9856802/US6420536从去甲基阿奇霉素出发，以氯甲酸苄酯保护2″位的羟基，然后采用Swern氧化条件氧化4′的羟基，随后中间体再使用Corey-Chaykovsky环氧化条件对羰基进行环氧化反应，得到环氧化合物。环氧化合物再经过Pd/C氢化脱除Cbz保护基，所得产物再经过正丙胺与分子中的环氧三元环发生亲核加成反应，实现泰拉霉素的制备。该路线由于氯甲酸苄酯保护2″位的羟基时化合物中同时还含有3位、4位、6位、10位、4′的羟基(或氨基)基团以及Swern氧化条件氧化4′的羟基时化合物中同时含有4位裸露的羟基基团，容易发生其它位点反应,因而反应选择性极差，中间体杂质复杂，因而整个合成工艺复杂、产物杂质很难控制，合成泰拉霉素成本高，使泰拉霉素的进一步放大生产和市场推广受到了很大的限制。相关合成路线如下：专利CN102260306报道了使用乙酰基保护去甲基阿奇霉素2″位的羟基和6位的氨基，再对4′位的羟基进行氧化、环氧化，最后使用无机强碱(碱醇溶液)高温脱除乙酰基后，用正丙胺进行4′的环氧进行亲核加成，实现泰拉霉素的制备。由于在Swern氧化时，化合物中的4位的仲羟基同样会被氧化，且使用无机强碱(碱醇溶液)高温脱除氨基上的乙酰基时，由于大环内酯本身就含有内酯，在碱性条件下极易开环，从而导致副产物多，收率低。专利CN102786569使用了Boc基团同时保护去甲基阿奇霉素2″位的羟基和6位的氨基，再对4′位的羟基进行氧化，使用三氟乙酸脱保护，同时生成三氟乙酸盐，然后对4′位的羰基进行环氧化，最后用正丙胺对环氧进行亲核加成，完成泰拉霉素的制备。该路线由于在进行Corey-Chaykovsky环氧化时，化合物中含有大量的裸露的活性基团，因而反应特别复杂，导致环氧反应后杂质多，特别不易纯化。专利CN102295672同样使用Cbz首先保护2″位的羟基，然后Swern氧化4′位的羟基，然后通过羰基的亚甲基化反应将4′的羰基转化为亚甲基，通过双氧水对亚甲基进行环氧化，然后用正丙胺对环氧进行亲核加成，完成泰拉霉素的制备。该路线由于Cbz保护2″位的羟基时、Swern氧化4′位羟基时化合物中同时存在其他活性基团参与竞争性反应，从而导致选择性差，反应杂质多,不易纯化。因此，如何克服现有技术制备泰拉霉素存在的缺陷，提供一种更加适合工业生产泰拉霉素的制备方法成为进一步放大生产和市场推广该产品急需解决的问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供一条适合放大生产泰拉霉素的合成方法。该方法使用3,4位羟基丙酮叉保护的去甲基阿奇霉素(式I)作为起始原料，具体反应式如下：反应第一步使用3,4位丙酮叉保护的去甲基阿奇霉素(式I)作为起始原料。反应第一步是在反应溶剂的存在下，式I和式II的化合物反应，将式I化合物中2″的羟基进行保护，实现式III化合物的制备。反应第一步所使用的溶剂包括THF、Dioxane、CH2Cl2、CH3CN、2-MeTHF。式II中R为H、Me、NO2；式III中R为H、Me、NO2。反应第二步涉及将式III中4′位的羟基通过Swern条件氧化为羰基，实现化合物式IV的制备。第二步Swern反应所使用的试剂为DMSO和(CF3CO)2O。式IV中R为H、Me、NO2。反应第三步涉及使用TMSCN在TBAF作用下，将化合物式IV中4′位的羰基进行氰基加成反应，实现化合物式V的制备。第四步反应所使用的溶剂包括THF、2-MeTHF、CH2Cl2、Dioxane、CH3CN。式V中R为H、Me、NO2。反应第四步涉及在Pd/C作为催化剂条件下，同时在HOAc存在下对化合物式V进行氢化反应，将化合物中的氰基氢化为胺甲基，同时脱除2′的羟基保护基和3、4位丙酮叉保护，实现化合物式VI的制备。第四步所使用的氢气压力为2atm-10atm。第四步所用的溶剂包括MeOH、EtOH、i-PrOH；反应第五步涉及在碱作用下使化合物式VI和1-卤代丙烷(式VII)反应，实现泰拉霉素的制备。第五步反应所使用的碱包括DMAP、Et3N、Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3、DIPEA。式VII中X为I、Br。该路线由于起始物料中活泼的3,4位羟基已被丙酮叉保护起来，避免了在氧化、环氧化过程中的主要副反应，选择性好，容易获得高纯度产品，易于实现工业化生产，相较已有路线优势明显。具体实施方式通过下面的实施例可以更具体的理解本专利技术，但其是举例说明而不是限制本专利技术的范围。实施例1、制备式III(R＝Me)化合物10L四口瓶中加入化合物式I(500g,645.16mmol)和CH2Cl2(3.5L),体系充分搅拌后维持体系温度在20度左右。向反应体系通过滴液漏斗缓慢滴加氯甲酸对甲基苄酯(式II,R＝Me,180g,975mmol),滴加过程维持体系温度在20度左右。滴加完毕后，体系保温反应3小时。体系缓慢加入4L饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入完毕后体系室温搅拌2小时。体系静置2小时，分液，有机相用1L水洗涤，随后有机相加入250克无水硫酸钠搅拌干燥。过滤，有机相减压浓缩至无明显馏分，得式III化合物(R＝Me，油状物，636克，产物不经纯化，直接用于下一步)。2、制备式IV(R＝Me)化合物向10L四口瓶中加入实施例1制备的化合物式III(R＝Me，600g)和无水CH2Cl本文档来自技高网...

【技术保护点】
一条制备泰拉霉素的合成方法，具有如下的合成路线：

【技术特征摘要】
1.一条制备泰拉霉素的合成方法，具有如下的合成路线：2.权利要求1所示的具有式V化学结构的化合物。3.权利要求2所示的式V化合物是通过化合物式IV和TMSCN在TBAF作用下制备得到，其中式IV中的R为H、Me、NO2,式V中的R为H、Me、NO2。4.权利要求1所示的具有式VI化学结构的化合物。5.权利要求4所示的式VI化合物是通过在Pd...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹平，储玲玲，邱小龙，胡林，张程亮，曾祥军，苟少华，吴忠平，沈伟，符剑，许明，王平，张新刚，时光好，王军强，陈俊，曹雷，
申请(专利权)人：海门慧聚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32