一种吗啡衍生物的合成方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种吗啡衍生物的合成方法，该方法以吗啡为起始原料，经选择性保护和糖基化，从而得到目的产物；本发明专利技术合成方法得到的M3G，其HPLC的纯度可以达到99.8％，可以作为相关产品质量研究时的对照品或标准品使用。

Synthesis and application of a morphine derivative

The invention discloses a method for the synthesis of morphine derivatives. The method uses morphine as the starting material, through selective protection and glycosylation to obtain the target product; the M3G obtained by the synthesis method of the invention can reach 99.8% of the purity of the HPLC, and can be used as a control product or a standard product in the study of the quality of the related products.

【技术实现步骤摘要】
一种吗啡衍生物的合成方法及应用
本专利技术涉及镇痛药领域的药物合成，尤其涉及吗啡衍生物的合成方法。
技术介绍
吗啡在体内代谢为吗啡-3-葡糖醛酸苷(M3G)和吗啡-6-葡糖醛酸苷(M6G)，其中，M3G占代谢物的44％～45％，没有镇痛活性。M3G具有较大的极性，不易透过血脑屏障。然而，在制备M6G的过程中，有可能也生成了M3G，从而影响了M6G镇痛活性的发挥。文献1BertoldBerrang，etal，synthesisofmorphine-3-glucuronide，synthesiscommunications，5(3)，231-236(1975),报道了一种合成M3G的合成方法。采用吗啡在氢氧化锂作用下，与糖环反应，再在氢氧化锂作用下水解，制得M3G。然而，本专利技术人在重复该方法时，发现在氢氧化锂催化下，吗啡几乎不能和糖环发生反应，HPLC显示几乎都是吗啡的峰，糖苷的峰几乎看不到；经氢氧化锂水解处理后，产物中也存在大量的吗啡，经纯化后不能得到较纯的M3G(M3G的HPLC纯度约为65％，吗啡为35％)。因此，使用该方法并无法得到纯度较好的M3G，也不能作为标准品或对照品。因此，需要开发一种制备M3G的新方法，经过简单的纯化后可得到比较纯的产物，作为标准品或对照品，为进行M6G的质量研究提供参考依据。
技术实现思路
本专利技术人开发了一种合成M3G的方法，通过该方法合成的M3G，HPLC纯度可以达到99.8％以上，可以作为标准品或对照品，用于M6G的定性或定量的质量研究。M3G的结构如式I所示：本专利技术的目的是提供一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法。本专利技术的另一个目的提供吗啡-3-葡萄糖醛酸苷作为标准品或对照品的应用，用于吗啡-6-葡萄糖醛酸苷的定性或定量研究。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供了一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，包括如下步骤：(1)吗啡在催化剂作用下，与酰氯R1-Cl或酸酐R1-O-R1成酯，得式II所示化合物；(2)式II所示化合物在催化剂作用下脱去3-位保护基得式III所示化合物；(3)式III所示化合物与三氟乙酸酐或三氟甲磺酸酐反应得式IV所示化合物；(4)式IV所示化合物在路易斯酸作用下与式V所示化合物反应得到式VI所示化合物；(5)式VI所示化合物在碱作用下水解为吗啡-3-葡萄糖醛酸苷，即式I所示化合物；其中，酰氯R1-Cl或酸酐R1-O-R1、式II至VI所示化合物中的R1为乙酰基、异丁酰基、特戊酰基、苯甲酰基、对甲基苯磺酰基、硝基苯甲酰基、CH2Cl-CO-、CHCl2-CO-、CCl3-CO-、CH3O-CO-CO-、CH3O-CO-、CH3CH2O-CO-、或CH3CH2O-CO-CO-；式V至VI所示化合物中的R2为乙酰基、异丁酰基、或特戊酰基；式V至VI所示化合物中的R3为甲基、或乙基；式V化合物中R4为乙酰氧基、异丁酰氧基、三氟乙酰氧基、三氟甲磺酰氧基、溴、或碘；式IV化合物中R5为三氟乙酰基、或三氟甲磺酰基。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，步骤(1)所述的酰氯为乙酰氯、异丁酰氯、特戊酰氯、氯代乙酰氯、苯甲酰氯、对甲基苯磺酰氯、硝基苯甲酰氯、草酰氯单乙酯、草酰氯单甲酯、氯甲酸乙酯、或氯甲酸甲酯；所述的酸酐为乙酸酐、二氯醋酸酐、三氯乙酸酐、或苯甲酸酐。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，步骤(1)所述的催化剂为三乙胺、吡啶、氢化钠、吗啉、碳酸钾、或碳酸钠。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，步骤(2)所述的催化剂为盐酸羟氨、碳酸钠、碳酸钾、丁胺、氨气、苯肼、硼酸钠、或硼氢化钠。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，步骤(2)的反应是在质子有机溶剂中进行的，所述质子有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、或乙二醇。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，步骤(4)所述的路易斯酸为溴化铜、溴化亚铜、溴化锌、三氟化硼、三氯化铝、三甲基硅烷三氟甲磺酸酯、或碳酸银。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，步骤(4)所述的反应是在非质子有机溶剂中进行的，所述非质子有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、硝基甲烷、乙腈、苯、甲苯、或二甲苯。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，步骤(4)的反应温度为20～160℃。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，步骤(5)的反应是在低级烷醇中进行的，所述低级烷醇为甲醇、乙醇、或异丙醇。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，步骤(5)的反应温度为-50～0℃。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，步骤(5)所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢氧化钙、或氢氧化钡。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，在步骤(5)水解后，进一步地包括分离和纯化步骤，所述的分离和纯化包括选自重结晶、柱层析、制备型液相分离精制的任一种或其组合。这里，所述柱层析和制备型液相分离精制的条件为：流动相或洗脱剂为甲醇-水、乙腈-水、甲醇-乙腈-水的任一种或其组合，进行等度或梯度洗脱，收集产品流份，蒸干或冷冻干燥即得。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种吗啡-3-葡萄糖醛酸苷的合成方法，其中，式V所示化合物可以通过如下方式获得：式V所示化合物(R2和R4为相同的保护基)的合成在20L反应瓶中加入15L甲醇、乙醇6g氢氧化钠，搅拌溶解。开始分批加入2000gD-葡萄糖醛酸内酯，加料完毕后保持30℃反应8小时。45℃减压浓缩得到红褐色粘稠固体。向上步剩余物中加入2L吡啶来溶解并45℃加热溶解，然后把反应液转入到50L的反应釜中，接着向反应釜中加入10L二氯甲烷，降温冷却到0℃，开始滴加10L乙酰氯、乙酸酐、异丁酰氯或特戊酰氯，滴加过程中控制温度在15℃以下。滴加完毕以后，常温搅拌过夜。然后60℃回流反应7小时，停止反应。慢慢滴加4L甲醇，控制滴加过程中反应温度在20℃以下。再加入10L水，分出有机层。有机层依次用15L10％HCl，10L10％碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤。有机相45℃减压浓缩得到红褐色粘稠固体，用5L乙醇溶解，冷冻析晶。减压抽滤并用冷冻乙醇淋洗，60℃常压鼓风干燥，得到白色或类白色固体。收率85％左右。或者，式V所示化合物(R2和R4为不同的保护基)可参照下列方法来合成：例如，将R2和R4均为异丁酰基、R3为甲基的式V所示化合物20g溶于乙酸中，10g三氟乙酸酐，加入三氟化硼0.1ml，30～40℃反应，倒入冰水中，过滤，滤饼45～50℃减压干燥，得到R2为异丁酰基、R3为甲基、R4为三氟乙酰基的式V所示化合物20.5g，收率97.6％；式V所示化合物(R2为乙酰基，R4为溴，R3为甲基)的合成将R2和R4均为乙酰基、R3为甲基的式V所示化合物20g溶于10ml乙酸中，加入溴化氢乙酸溶液30ml，20～30℃反应，倒入本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吗啡衍生物的合成方法，包括如下步骤：(1)吗啡在催化剂作用下，与酰氯R1‑Cl或酸酐R1‑O‑R1成酯，得式II所示化合物；

【技术特征摘要】
1.一种吗啡衍生物的合成方法，包括如下步骤：(1)吗啡在催化剂作用下，与酰氯R1-Cl或酸酐R1-O-R1成酯，得式II所示化合物；(2)式II所示化合物在催化剂作用下脱去3-位保护基得式III所示化合物；(3)式III所示化合物与三氟乙酸酐或三氟甲磺酸酐反应得式IV所示化合物；(4)式IV所示化合物在路易斯酸作用下与式V所示化合物反应得到式VI所示化合物；(5)式VI所示化合物在碱作用下水解为吗啡-3-葡萄糖醛酸苷，即式I所示化合物；其中，酰氯R1-Cl或酸酐R1-O-R1、式II至VI所示化合物中的R1为乙酰基、异丁酰基、特戊酰基、苯甲酰基、对甲基苯磺酰基、硝基苯甲酰基、CH2Cl-CO-、CHCl2-CO-、CCl3-CO-、CH3O-CO-CO-、CH3O-CO-、CH3CH2O-CO-、或CH3CH2O-CO-CO-；式V至VI所示化合物中的R2为乙酰基、异丁酰基、或特戊酰基；式V至VI所示化合物中的R3为甲基、或乙基；式V化合物中的R4为乙酰氧基、异丁酰氧基、三氟乙酰氧基、三氟甲磺酰氧基、溴、或碘；式IV化合物中R5为三氟乙酰基、或三氟甲磺酰基；这里，所述吗啡衍生物为吗啡-3-葡萄糖醛酸苷。2.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(1)所述的酰氯为乙酰氯、异丁酰氯、特戊酰氯、氯代乙酰氯、苯甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭建锋，符义刚，李仕群，田峦鸢，吕金良，曲龙妹，李莉娥，杜文涛，
申请(专利权)人：宜昌人福药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42