泰拉菌素中间体的盐制造技术

本发明专利技术公开了一种制备泰拉菌素的中间体的盐，具体来说该盐为草酸盐，及其制备方法和在制备泰拉菌素的方法中的应用。

Salt of Tara's intermediates

The invention discloses a salt for preparing the intermediate of Tara's fungus, in particular, the salt is oxalate, its preparation method and the application in preparing the method of Tara.

【技术实现步骤摘要】
泰拉菌素中间体的盐
本专利技术属于医药生产领域，涉及泰拉菌素中间体的盐及其在泰拉菌素制备中的应用。
技术介绍
呼吸道感染是畜牧业中较难控制的疫病之一，对畜牧业生产有严重危害。目前，大环内酯类抗生素是用于治疗猪、牛的呼吸道感染的一类常用药物，其中在我国广泛使用的有泰乐菌素和替米考星。虽然这2种药物的使用都取得了良好的效果，但是随着使用时间的延长，在很多地区出现了不同程度的耐药性，而且这2种药物通常采用拌料或饮水给药方式，一般需要多次重复给药才能发挥药效。因此，市场上急需对呼吸道感染高效、安全、广谱、低残留的新型抗菌药物。泰拉菌素以其抗菌活性强、抗菌谱广、动物专用、超长半衰期和单次给药便可完成整个治疗过程等优点，一经问世便引起了人们的广泛关注。泰拉菌素(Tulathromycin)是2002年由美国辉瑞动物保健公司开发的半合成大环内酯类抗生素，其商品名为瑞可新(Draxxin)的10％泰拉霉素注射液于2004年在欧盟和美国上市。我国农业部在2008年第957号公告中首次允许泰拉霉素在动物生产中使用。目前，泰拉霉素主要用于由敏感菌引起的猪和牛的呼吸系统感染性疾病。泰拉菌素与其他大环内酯类抗生素一样，都是与细菌核糖体50S亚基结合，阻断了与信使核糖核酸(tRNA)的结合，从而抑制细菌蛋白质转肽的合成，使肽链的合成和延长受阻，影响细菌蛋白质的合成，最终导致细菌分化死亡，其结构如下：CN1259136于1998.05.29申请，公开了泰拉菌素的化合物结构及制备方法，该制备方法为：但该路线较长，且产率低，某些合成中间体不稳定，并且存在不需要的杂质，不适合工业化规模生产。随后，辉瑞于2002.04.11申请了泰拉菌素的改进制备方法专利CN1503804，该方法如下：用三氟乙酸处理式3化合物，获得式3化合物的三氟乙酸加成盐，再利用DMSO作试剂低温硫叶立德氧化，得到式2化合物。但该方法收率不够高，且利用DMSO作试剂低温硫叶立德氧化所需的温度为-80至-45℃，对反应条件要求高，同样不适合工业化规模生产。辉瑞于2002.04.25申请了泰拉菌素的改进制备方法专利CN1384108中，式3化合物仍然为三氟乙酸加成盐，环氧化仍然是-80至-45℃反应温度下，使用硫叶立德氧化，收率仍然不够高。此外，国内企业也申请了较多的泰拉菌素的改进制备方法专利：CN102295672公开了如下制备方法：该方法虽然使得式(Ⅲ)化合物到式(Ⅴ)化合物，由于使用了新的氧化体系使得反应温度在-10～10℃，避免了超低温下酮与硫叶立德反应的过程，但整个氧化反应需要两步，即羰基成烯，再氧化成环氧，仍不是最佳的工业化制备方法。CN102786569以阿奇霉素A为原料，用二碳酸二叔丁酯保护阿奇霉素A中的2’-位羟基和6’-位氨基，然后进行Swern氧化，与三甲基锍溴化物反应得到4”-位环氧化合物；最后用正丙胺对4″-位环氧化合物进行亲核加成，得到目标化合物泰拉菌素，采用Swern反应，需要在超低温下进行反应，工业化存在安全和成本的问题。二碳酸二叔丁酯价格较高。CN103073603以去甲基阿奇霉素为原料，通过氰化钠引入碳氮基，最后经过还原和加成反应制备泰拉菌素，该专利采用了剧毒物质氰化钠，工业应用中的安全性和操作性上存在困难。CN102260306用乙酰基同时保护去甲阿奇霉素中2′-位羟基和6a位氨基，再对其4″-位羟基进行氧化、环氧化，然后在碱性醇溶液条件下脱除保护基并用正丙胺对4″-位环氧进行亲核加成，制得泰拉菌素，该合成路线中采用了乙酰基双保护羟基和氨基，碱性醇溶液条件下脱去乙酰基的方法，由于所制备的化合物为十三元大环内脂类化合物，本身结构中存有一个酯基，十三元大环在碱性醇溶液条件下容易开环，副产物较多，且采用Swern反应，需要在超低温下进行反应，不利于工业化生产。CN103497227把羟基被乙酰基保护的去甲阿奇霉素，采用二甲基亚砜和乙酸酐体系在温和的条件下对4’-位羟基进行氧化得到酮，进而采用相转移催化剂，将得到的酮继续进行环氧化而得到环氧化物，这种泰拉菌素的中间体环氧化物可经开环引入正丙胺并脱保护得到泰拉菌素。该合成路线反应副产物较多，不易纯化分离，相转移催化剂影响产品的稳定性，转化率较低。CN104876983路线如下，路线中采用重铬酸盐作为氧化剂，锌汞齐作为还原剂均为重度污染试剂，且收率不高。CN104861018公开的方法得到的泰拉菌素纯度低收率低，并且路线中采用铬酸酐作为氧化剂，后续污染严重，路线如下：
技术实现思路
本专利技术提供了以下制备泰拉菌素的方法：(1)中间体TA04与羟基保护基试剂反应，得到TA05；(2)TA05氧化得到TA06；(3)TA06成草酸盐TA06-OX后，游离；(4)TA06氧化得到TA07；(5)TA07脱保护基，得到TA08；(6)TA08与正丙胺反应，得到TA；(7)TA成草酸盐TA-OX后，游离，得到终产品泰拉菌素(TA)。其中，步骤(1)中的羟基保护基试剂可为烷氧羰基类保护基试剂，如苄氧羰基类保护基试剂、叔丁氧羰基类保护基试剂、笏甲氧羰基类保护基试剂等，优选为氯甲酸苄酯。步骤(2)的氧化体系为DMSO和IBX，在20-30℃下进行反应。步骤(4)的氧化体系为三甲基溴化硫和叔丁醇钾。步骤(5)的脱保护条件可为任意能将羟基保护基脱除的方法，一般来说，该条件为在钯碳的存在下，氢化脱除保护基。本专利技术对泰拉菌素原研公司申请的制备方法专利200510082063.7主要的改进点在于：1.在反应得到TA-06后，200510082063.7的技术方案为将其与三氟乙酸反应得到TA06的三氟乙酸盐TA06-TFA，之后游离，进行下一步的反应，而本专利技术技术方案为将其与草酸反应，得到TA06的草酸盐TA06-OX，之后游离，进行下一步的反应。2.步骤(2)中，200510082063.7的技术方案所使用的氧化体系为DMSO和三氟乙酸酐，反应温度为超低温-75～-65℃，对设备要求高，生产成本高，不利于大规模工业化生产，而本专利技术步骤(2)所使用的氧化体系为DMSO和IBX，在20-30℃下进行反应即可。3.步骤(6)中，TA08与正丙胺反应，得到TA后，200510082063.7的技术方案为将其与磷酸反应，得到TA的双磷酸盐TA-PA，之后游离，得到终产物，而本专利技术技术方案为将其与草酸反应，得到TA的草酸盐TA-OX，之后游离，得到终产物。具体来说，本专利技术技术方案为：中间体TA04与氯甲酸苄酯反应，得到TA05；TA05经过DMSO和IBX在在20-30℃氧化，得到TA06；TA06成草酸盐TA06-OX后，游离，后处理，得到纯化后的TA06；TA06经过三甲基溴化硫和叔丁醇钾氧化后，得到TA07；TA07氢化脱保护基，得到TA08；TA08与正丙胺反应，得到TA；TA成草酸盐TA-OX后，游离，后处理，得到纯化后的终产物泰拉菌素。本专利技术技术方案与原研公司申请的制备方法专利200510082063.7所披露的技术方案相比，其有益效果在于：1.TA06成草酸盐TA06-OX后再游离，使得从TA04制备TA06的收率从78.9％提高至89.2％；2.TA05经过DMSO和IBX在在20-30℃氧化，避免了原研技术方案中本文档来自技高网...

【技术保护点】
TA06的草酸盐TA06‑OX：

【技术特征摘要】
1.TA06的草酸盐TA06-OX：2.如权利要求1所述的TA06-OX，其制备方法为：(1)中间体TA04与羟基保护基试剂反应，得到TA05；(2)TA05氧化得到TA06；(3)TA06与草酸反应得到TA0...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁建栋，符新亮，丛启雷，郁海，徐倜，
申请(专利权)人：博瑞生物医药苏州股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32