索利霉素的制备方法技术

本发明专利技术提供了索利霉素的制备方法，该方法通过化合物II进行氟代反应，生成化合物III；化合物III与4‑叠氮丁胺对接，形成噁唑环化合物VI；化合物VI与3‑氨基苯乙炔进行闭环反应制得索利霉素I。本方法革除了现有技术中易爆及危险的叠氮中间体氧化，反应操作更安全；尤其惊喜的是在制备噁唑环和五元环三氮唑时，由于反应物溶解度较高，使反应物的转化率高，副反应少，降低生产成本，有利于环保，适宜工业化生产，有较大的应用价值。

【技术实现步骤摘要】
索利霉素的制备方法
本专利技术涉及药物化学，具体涉及药物制备方法，尤其涉及一种大环内酯类药物索利霉素的制备方法。
技术介绍
索利霉素(英文名称Solithromycin)是Cempra制药公司开发的新一代大环内酯类抗生素药物，用于治疗社区获得性细菌性肺炎(CABP)，还可以应用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、细菌性肺炎和一些感染治疗，该药物现处于III期临床试验中。索利霉素是目前进入临床的第一个含氟取代的大环内酯药物。美国化学文摘号CAS：760981-83-7，具有以下式I所示的化学结构：WO2009055557公开了以克拉霉素为起始原料制备索利霉素I的方法，如反应式1所示，克拉霉素依次通过酰基(如苯甲酰基Bz)保护糖羟基；与具有空间位阻的羟基活化剂羰基二咪唑(CDI)反应生成中间体CL-1；与叠氮丁胺生成含叠氮的噁唑环中间体CL-2；在酸性条件下脱除其中一个糖基，形成中间体CL-3；使用氧化剂将脱除糖基后形成的羟基氧化，形成中间体CL-4；经氟化反应在邻位进行F取代，形成中间体CL-5；最后与芳香炔形成三氮唑，并且脱去糖羟基保护，形成索利霉素。国际专利申请WO2010048599本文档来自技高网...

【技术保护点】
索利霉素的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

【技术特征摘要】
1.索利霉素的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)化合物II进行氟代反应，生成化合物III，或化合物VII先进行氟代反应，再与羰基二咪唑(CDI)反应生成化合物III；式中R为H或羟基保护剂，所述的羟基保护基为酰基保护基，优选苯甲酰基或乙酰基；(2)化合物III与4-叠氮丁胺对接，形成噁唑环化合物VI；(3)化合物VI与3-氨基苯乙炔进行闭环反应制得索利霉素I。2.根据权利要求1所述的索利霉素的制备方法，其特征在于，所述氟代反应使用的氟代试剂选自N-氟代双苯磺酰胺、N-氟-苯二磺酰胺或1-氟-4-羟基-1,4-二氮二环[2,2,2]辛烷双四氢硼酸盐，优选N-氟代双苯磺酰胺；氟代试剂与化合物II的用量摩尔比为1:1～2，优选1:1.2～1.5；氟代试剂与化合物VII用量摩尔比为1:1～2，优选1:1.2～1.5；所述步骤(1)的氟代反应在-78℃～30℃温度下进行，优选-20℃～0℃；反应时间0.5h～4h，优选2h～3h。3.根据权利要求1所述的索利霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)氟代反应使用的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的一种或者两种以上混合物；优选N,N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃混合体系。4.根据权利要求1所述的索利霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的氟代反应在碱促进下进行，所述的碱为无机碱，选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠,钠氢或NaHMDS中的一种或者两种以上混合物；优选叔丁醇钾。5.根据权利要求1所述的索利霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲氨基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷或甲苯中的一种或两种以上混合物。6.根据权利要求1所述的索利霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应在有机碱促进下进...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐辉，郑飞，黄悦，雷平生，赵哲辉，
申请(专利权)人：浙江京新药业股份有限公司，上海京新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33