索利霉素的制备方法技术

本发明专利技术提供了索利霉素的制备方法，该方法通过化合物II进行氟代反应，生成化合物III；化合物III与4‑叠氮丁胺对接，形成噁唑环化合物VI；化合物VI与3‑氨基苯乙炔进行闭环反应制得索利霉素I。本方法革除了现有技术中易爆及危险的叠氮中间体氧化，反应操作更安全；尤其惊喜的是在制备噁唑环和五元环三氮唑时，由于反应物溶解度较高，使反应物的转化率高，副反应少，降低生产成本，有利于环保，适宜工业化生产，有较大的应用价值。

【技术实现步骤摘要】
索利霉素的制备方法
本专利技术涉及药物化学，具体涉及药物制备方法，尤其涉及一种大环内酯类药物索利霉素的制备方法。
技术介绍
索利霉素(英文名称Solithromycin)是Cempra制药公司开发的新一代大环内酯类抗生素药物，用于治疗社区获得性细菌性肺炎(CABP)，还可以应用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、细菌性肺炎和一些感染治疗，该药物现处于III期临床试验中。索利霉素是目前进入临床的第一个含氟取代的大环内酯药物。美国化学文摘号CAS：760981-83-7，具有以下式I所示的化学结构：WO2009055557公开了以克拉霉素为起始原料制备索利霉素I的方法，如反应式1所示，克拉霉素依次通过酰基(如苯甲酰基Bz)保护糖羟基；与具有空间位阻的羟基活化剂羰基二咪唑(CDI)反应生成中间体CL-1；与叠氮丁胺生成含叠氮的噁唑环中间体CL-2；在酸性条件下脱除其中一个糖基，形成中间体CL-3；使用氧化剂将脱除糖基后形成的羟基氧化，形成中间体CL-4；经氟化反应在邻位进行F取代，形成中间体CL-5；最后与芳香炔形成三氮唑，并且脱去糖羟基保护，形成索利霉素。国际专利申请WO2010048599对上述进行了一定的调整，在从CL-1制备CL-2过程中，采用4-氨基丁醇为原料，然后将羟基转化叠氮基团，再按原方法反应。该方法反应步骤长，对含叠氮中间体进行脱糖、氧化等反应操作危险，因为叠氮化合物都是容易爆炸且有毒的化合物；同时，叠氮中间体与炔类通过关环来产生五元环三氮唑的步骤中副反应较多。反应式1：WO2014145210为减少反应步骤，对上述方法进行改进，如反应式2所示。该方法直接引入自带侧链五元环三氮唑的原料，具体的反应步骤包括由克拉霉素制备中间体CL-1，与五元环三氮唑侧链对接，形成噁唑环中间体(其中CP为氨基、保护氨基、或者硝基)，再依次经过脱糖、氧化、氟化等步骤，最后根据CP基团采取相应的方法使其形成氨基，得到索利霉素I。该方法虽然无需引入叠氮基、以及与炔进行关环的步骤，减少了反应步骤，但是随着反应原料及部分中间体分子量的加大，降低了反应原料及部分中间体在有机反应中的溶解度，影响了反应后处理，而且侧链五元环三氮唑需要经受脱糖、氧化等步骤，容易产生较多的副反应。反应式2：广东东阳光药业有限公司的专利CN104650166公开了另一制备方法，如反应式3所示：采用先脱糖氧化后制备得到的中间体II，然后采用先前五元环三氮唑侧链对接形成噁唑环，最后氟代形成目标化合物索利霉素。该方法避免了侧链五元环三氮唑经受脱糖、氧化步骤，减少了副反应的发生。但是由于脱糖、氧化后的化合物中间体II比中间体CL-1溶解度差，导致反应困难，转化率低；而且，裸露氨基在脱保护的时候，会产生酰基迁移杂质，难以实施工业化生产。反应式3：因此，上述方法存在着诸多缺陷，不宜工业化生产，亟待改进。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计革除毒害性操作、减少副反应、提高反应收率、降低成本，利于环保，并适于工业化生产的制备索利霉素方法。为实现上述目的，本专利技术提供了一种索利霉素(式I)的制备方法，包括以下步骤：(1)化合物II进行氟代反应，生成化合物III，或化合物VII先进行氟代反应，再与羰基二咪唑(CDI)反应生成化合物III；式中R为H或羟基保护剂，所述的羟基保护基为酰基保护基，优选苯甲酰(Bz)基或乙酰基(Ac)。所述氟代反应使用的氟代试剂选自N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)、N-氟-苯二磺酰胺(NFOBS)或1-氟-4-羟基-1,4-二氮二环[2,2,2]辛烷双四氢硼酸盐(NFTh)亲电氟化剂，优选N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)。氟代试剂与化合物II用量摩尔比为1:1～2，优选1:1.2～1.5。氟代试剂与化合物VII用量摩尔比1:1～2，优选1:1.2～1.5。所述步骤(1)的氟代反应在-78℃～30℃温度下进行，优选-20℃～0℃。反应时间0.5h～4h，优选2h～3h。所述步骤(1)氟代反应使用的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的一种或者两种以上混合物。N,N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃混合体系。具体的有机溶剂也可以是本领域人员能够轻易完成本专利技术的其他有机溶剂，并不局限于此。所述步骤(1)的氟代反应可以在碱促进下进行，所述的碱为无机碱，选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠,钠氢或NaHMDS中的一种或者两种以上混合物。优选叔丁醇钾。实现本方案的碱也可以是本领域人员能够轻易完成本专利技术的其他碱，并不局限于此。(2)化合物III与4-叠氮丁胺对接，形成噁唑环化合物VI所述步骤(2)在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲氨基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷或甲苯中的一种或两种以上混合物。所述步骤(2)的反应在有机碱促进下进行，所述的有机碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N-二甲基吡啶胺(DMAP)、三亚乙基二胺(DABCO)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)中的一种或者两种以上混合物。所述化合物III与有机碱摩尔比0.1～2，优选0.5～1所述反应溶剂用量为溶剂(mL)：化合物III重量(g)为5～30:1。所述化合物III与-叠氮丁胺的摩尔比为1:1～3，优选1：1～2所述步骤(2)化合物III的糖单元羟基保护基R在步骤(2)反应中可以自行脱除，制得化合物VI。也可以采取常规的脱糖羟基保护的方案，其中一种方案是将对接反应产物置于质子溶剂中，在室温至回流条件下即可脱去酰基保护得到制得化合物VI，所述的质子溶剂选自醇类、水或者它们的两种以上混合物。所述步骤(3)化合物VI与3-氨基苯乙炔进行闭环反应制得索利霉素I。所述步骤(3)的反应在0℃～100℃温度，于有机溶剂中进行。所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯、丙酮或1,4-二氧六环中的一种或者两种以上混合物。有机溶剂也可以是本领域人员能够轻易完成本专利技术的其他有机溶剂，并不局限于此。所述化合物VI与3-氨基苯乙炔摩尔比为1：1～2，优选1：1.2～1.5。所述步骤(3)的反应在碱的促进下进行，所述的碱为有机碱，选自三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或吡啶中的一种或两种以上混合物，实现本方案的碱也可以是本领域人员能够轻易完成本专利技术的其他碱，并不局限于此。所述化合物VI与有机碱摩尔比为1：1～4，优选1：1～2。所述步骤(3)的反应在金属催化剂催化下进行，所述金属催化剂选自碘化亚酮、氯化亚酮或它们的混合物，优选碘化亚铜。本专利技术方法使用的反应原料中间体II通过如下步骤合成的：以克拉霉素为起始物料，对糖羟基进行酰基保护；然后在酸性条件下脱去一糖单元；在三光气或者光气作用下，保护双羟基，形成碳酸酯；然后氧化羟基形成羰基，氧化反应可以采用氯铬酸吡啶盐(PCC)或者斯文氧化来实现；最后在羰基二咪唑(CDI)的作用下形成化合物II，合成路线如下所示：(1)制备化合物A在500mL反应瓶中加入克拉霉素(50g，0.067mol)、三本文档来自技高网...

【技术保护点】
索利霉素的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

【技术特征摘要】
1.索利霉素的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)化合物II进行氟代反应，生成化合物III，或化合物VII先进行氟代反应，再与羰基二咪唑(CDI)反应生成化合物III；式中R为H或羟基保护剂，所述的羟基保护基为酰基保护基，优选苯甲酰基或乙酰基；(2)化合物III与4-叠氮丁胺对接，形成噁唑环化合物VI；(3)化合物VI与3-氨基苯乙炔进行闭环反应制得索利霉素I。2.根据权利要求1所述的索利霉素的制备方法，其特征在于，所述氟代反应使用的氟代试剂选自N-氟代双苯磺酰胺、N-氟-苯二磺酰胺或1-氟-4-羟基-1,4-二氮二环[2,2,2]辛烷双四氢硼酸盐，优选N-氟代双苯磺酰胺；氟代试剂与化合物II的用量摩尔比为1:1～2，优选1:1.2～1.5；氟代试剂与化合物VII用量摩尔比为1:1～2，优选1:1.2～1.5；所述步骤(1)的氟代反应在-78℃～30℃温度下进行，优选-20℃～0℃；反应时间0.5h～4h，优选2h～3h。3.根据权利要求1所述的索利霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)氟代反应使用的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的一种或者两种以上混合物；优选N,N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃混合体系。4.根据权利要求1所述的索利霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的氟代反应在碱促进下进行，所述的碱为无机碱，选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠,钠氢或NaHMDS中的一种或者两种以上混合物；优选叔丁醇钾。5.根据权利要求1所述的索利霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲氨基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷或甲苯中的一种或两种以上混合物。6.根据权利要求1所述的索利霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应在有机碱促进下进...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐辉，郑飞，黄悦，雷平生，赵哲辉，
申请(专利权)人：浙江京新药业股份有限公司，上海京新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33