一种制备索利霉素的方法技术

本发明专利技术提供一种制备索利霉素的方法，该方法包括以下步骤：化合物II进行氟代反应，生成化合物III，化合物III与化合物IV五元环三氮唑(1‑(4‑氨基丁基)‑4‑(3‑保护氨基苯基)‑1H‑1，2，3‑三氮唑)的侧链氨对接，形成噁唑环化合物V；化合物V进行相应的脱保护或还原后形成氨基，得到索利霉素I。本发明专利技术提供的制备索利霉素的方法革除了现有技术中易爆及危险的叠氮中间体氧化、氟代反应，反应操作更安全；尤其惊喜的是在制备噁唑环和五元环三氮唑时，由于反应物溶解度较高，使反应物的转化率高，副反应少，降低生产成本，有利于环保，适宜工业化生产，有较大的应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种制备索利霉素的方法
本专利技术涉及药物化学，具体涉及药物制备方法，尤其涉及一种制备大环内酯类药物索利霉素的制备新方法。
技术介绍
索利霉素(英文名称Solithromycin)是Cempra制药公司开发的新一代大环内酯类抗生素药物，用于治疗社区获得性细菌性肺炎(CABP)，还可以应用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、细菌性肺炎和一些感染治疗，该药物现处于III期临床试验中。索利霉素是目前进入临床的第一个含氟取代的大环内酯药物。美国化学文摘号CAS：760981-83-7，具有以下式I所示的化学结构：WO2009055557公开了以克拉霉素为起始原料制备索利霉素I的方法，如反应式1所示，克拉霉素依次通过酰基(如苯甲酰基Bz)保护糖羟基；与具有空间位阻的羟基活化剂羰基二咪唑(CDI)反应生成中间体CL-1；与叠氮丁胺生成含叠氮的噁唑环中间体CL-2；在酸性条件下脱除其中一个糖基，形成中间体CL-3；使用氧化剂将脱除糖基后形成的羟基氧化，形成中间体CL-4；经氟化反应在邻位进行F取代，形成中间体CL-5；最后与芳香炔形成三氮唑，并且脱去糖羟基保护，形成索利霉素。国际专利申请WO20100本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备索利霉素的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种制备索利霉素的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)制备化合物III，①化合物II进行氟代反应，生成化合物III，②化合物VII先进行氟代反应，再与羰基二咪唑反应生成化合物III；式中R为H或羟基保护剂，所述的羟基保护基为酰基保护基，优选苯甲酰基或乙酰基；(2)化合物III与化合物IV(1-(4-氨基丁基)-4-(3-保护氨基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑)五元环三氮唑的侧链氨对接，形成噁唑环化合物V，见下式：其中CP为氨基、保护氨基、或者硝基，当CP为氨基时的化合物V即为索利霉素I；或当CP为保护氨基时，化合物V进行脱保护基为氨基后，得到索利霉素I；或当Cp为硝基时，采用催化加氢还原硝基为氨基后，得到索利霉素I，见下式：2.根据权利要求1所述制备索利霉素的方法，其特征在于，所述步骤(1)氟代反应使用的氟代试剂选自N-氟代双苯磺酰胺、N-氟-苯二磺酰胺或1-氟-4-羟基-1,4-二氮二环[2,2,2]辛烷双四氢硼酸盐；优选N-氟代双苯磺酰胺；氟代试剂与化合物II用量摩尔比1～2优选1:1.2～1.5；氟代试剂与化合物VII用量摩尔比1～2优选1:1.2～1.5；所述氟代反应在-78℃～30℃温度下进行，优选-20～0℃；反应时间0.5h～4h，优选2～3h。3.根据权利要求1所述制备索利霉素的方法，其特征在于，所述步骤(1)氟代反应使用的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的一种或者两种以上混合物，优选N,N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃混合体系。4.根据权利要求1所述制备索利霉素的方法，其特征在于，所述步骤(1)的氟代反应在碱促进下进行，所述的碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠,钠氢或NaHMDS中的一种或者两种以上混合物，优选叔丁醇钾。5.根据权利要求1所述制备索利霉素的方法，其特征在于，所述步骤(2)在有机溶剂中或有机溶剂与水中进行，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲氨基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、甲苯中的一种或者两种以上混合物；优选乙腈；所述有机溶剂与水体积比为1～10：1，优选2：1；所述反应溶剂用量为：溶剂与化合物III的比例为5～30:1V/W，优选5～7：1V/W；所述反应时...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐辉，郑飞，黄悦，雷平生，赵哲辉，
申请(专利权)人：浙江京新药业股份有限公司，上海京新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33