甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的制备方法技术

本发明专利技术属于农业有机化学领域，特别涉及甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的制备方法。以阿维菌素为起始原料，经过单保护、氧化、氨化、脱保护、成盐得到甲氨基阿维菌素苯甲酸盐。该方法简化了生产工艺，操作条件简单，提高了产品的收率及纯度，降低了生产成本。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于农业有机化学领域，特别涉及甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的制备方法。
技术介绍
甲氨基阿维菌素苯甲酸盐是一种高效、低毒、低残留的绿色环保型生物源杀虫剂，其分子式为C49H75NO13·C7H6O2(Bla)，C48H73NO13·C7H6O2(B1b)。原药为白色或淡黄色结晶粉末；熔点141～146℃，易溶于丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇等有机溶剂；pH值为7.0时，在水中溶解度为2.4×10-2g·L-1，pH值为5.0时，在水中溶解度为0.3×10-2g·L-1。甲维盐是生物发酵产物阿维菌素的衍生物，与阿维菌素相比，其生物活性提高了约3个数量级。对鳞翅目昆虫的幼虫和其它许多害虫的活性极高，在非常低的剂量(0.084-2g/ha)下即具有很好的效果，而且在防治害虫的过程中对益虫没有伤害，有利于对害虫的综合防治，另外扩大了杀虫谱，降低了对人畜的毒性。目前，甲维盐已成为国内农药市场中的一线产品。目前国内甲维盐的合成主要采用两步法合成工艺(CN201310368725.1)。该工艺虽然已经成熟，但是仍然存在不足之处：(1)以氯甲酸烯丙酯保护5-位羟基，在脱保护时需要用到催化剂四(三苯基磷)钯，该催化剂价格昂贵，大大地增加了生产成本；(2)氧化过程中以二甲基亚砜作为氧化剂，产生的杂质导致四(三苯基磷)钯的活性降低，大大地增加了四(三苯基磷)钯的用量；(3)生产过程中需要使用到醋酸异丙酯作为反应溶剂，使用量很大，醋酸异丙酯价格昂贵，使甲维盐生产成本偏高；(4)生产过程中，由于中间需要更换溶剂，产物需要做处理，增加了生产时间、溶剂的消耗、后处理所产生的废液及人工费，增加了甲维盐生产成本。虽然传统工艺在操作中比较简单，生产条件容易达到，但该生产路线产品收率较低、纯度不高、成本高，很难满足市场对产品的需求。由于上述缺点的存在，不利于甲维盐大规模工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的制备方法，具体技术方案如下：甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的制备方法，包括以下步骤：(1)单保护：在有机碱和有机试剂的存在下，式F所示的阿维菌素和酰化试剂反应，然后将pH值调整为6-7，萃取，得到式B所示化合物；式F式B(2)氧化：在有机试剂的存在下，式B所示化合物和复合氧化试剂反应，使C5-羟基氧化成羰基，反应完成后，将pH值调整为6-7，萃取，得到式C所示化合物；式C(3)氨化：在有机溶剂的存在下，将式C所示化合物在加入催化剂Ⅱ的条件下与氨化试剂Ⅰ反应，将式C所示化合物中C4上的羰基氨化为亚甲氨基，再加入试剂Ⅲ和氨化还原剂Ⅳ，使得C4上亚甲氨基还原成甲氨基，反应完成后，将pH值调整为6-7，萃取，得到式D所示化合物；式D(4)脱保护：在有机溶剂中将式D所示化合物与锌粉、氯化铵反应，使得式D所示化合物中C5上的2-硝基苯乙酰基脱除为羟基，得到式E所示化合物；式E(5)成盐：将步骤(4)脱保护后得到的物料进行过滤、水洗、分离，得到式E物质的有机相溶液，向该有机相溶液中加入苯甲酸，搅拌反应成盐后，去除有机溶剂，即得甲氨基阿维菌素苯甲酸盐。其中，相对于1摩尔的式F所示的物质，步骤(1)中，2-硝基苯乙酰氯的用量可以为1-5摩尔，优选为1.05-3摩尔，所述有机碱的用量为1-10摩尔，优选为1.05-5摩尔，更优选为1.2-3摩尔；步骤(2)中，所述式F与复合氧化试剂的质量比15～30:13，优选质量比为20～25:13；步骤(3)中，所述氨化试剂Ⅰ的用量可以为1.5-50摩尔，优选为3-20摩尔，更优选为5-10摩尔，所述催化剂Ⅱ的用量可以为0.0001-0.5重量份，优选为0.001-0.3重量份，更优选为0.01-0.2重量份，特别优选为0.05-0.15重量份；所述试剂Ⅲ的用量为1-5重量份，优选为1.5-2.5重量份；所述氨化还原剂Ⅳ的用量，为0.0001-0.5重量份，优选为0.001-0.3重量份，更优选为0.01-0.1重量；步骤(4)所述锌粉的用量为1～5摩尔，优选为1.1～2.5摩尔；所述氯化铵的用量为0.8～3摩尔，优选为1～1.5摩尔；步骤(5)中，苯甲酸的用量可以为1-10摩尔，优选为1.02-5摩尔，更优选为1.05-3摩尔。其中，步骤(1)中，所述酰化反应条件包括：温度可以为-50℃至-2℃，优选为-25℃至-15℃，时间可以为0.5-5小时，优选为0.8-2小时；步骤(2)中，所述氧化化反应条件包括：温度可以为-30℃至0℃，优选为-20℃至-10℃，时间可以为0.5-2小时，优选为0.6-1小时；步骤(3)中，所述氨化、还原反应条件包括：温度可以为0℃-40℃，优选为5℃-25℃，时间可以为1-20小时，优选为4-6小时；步骤(4)中，所述脱保护反应条件包括：温度可以为10℃-30℃，优选为15℃-25℃，时间可以为2-20小时，优选为4-10小时；步骤(5)中，所述成盐反应条件包括：温度可以为0℃-50℃，时间可以为0.1-5小时。其中，步骤(2)中，所述的复合氧化试剂是由二甲基亚砜、四甲基乙二胺和磷酸苯酯二酰氯组成的，且二甲基亚砜与四甲基乙二胺的质量比为1.4：1.0；二甲基亚砜与磷酸苯酯二酰氯的质量比为1.3：1.0。步骤(3)中，所述的氨化试剂Ⅰ为七甲基二硅氮烷或甲胺-甲醇溶液；所述的催化剂Ⅱ为氯化锌、对甲苯磺酸锌或三氟乙酸锌；所述的试剂Ⅲ为乙醇或甲醇；所述的氨化还原剂Ⅳ为硼氢化钠。其中，步骤(1)、步骤(2)、步骤(3)、步骤(4)中，所述有机溶剂选自乙醇、二氯甲烷、正己烷、苯、甲苯、三氯甲烷、四氯甲烷、石油醚、氯苯、二氧六环和四氢呋喃中的至少一种，优选二氯甲烷、三氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种，最优选为二氯甲烷；所述有机溶剂的用量可以为1-100L，优选为2-10L，更优选为3-5L。其中，步骤(1)、步骤(2)、步骤(3)所述调整pH值为6-7所用的酸可以是常用的各种浓度的无机酸，例如磷酸、盐酸、硫酸和硝酸中的至少一种，优选浓度为5％-20％重量的硫酸、浓度为5％-20％重量的盐酸和浓度为5％-20％重量的磷酸中的至少一种，更优选浓度为8％-12％重量的盐酸。其中，步骤(1)、步骤(2)、步骤(3)、步骤(5)中，水洗所用水量和水洗次数没有特别的要求，水洗所用水量可以为还原反应后物料体积的1-5倍；水洗次数可以为1-5次。水洗后的物料可以进行常规的干燥，例如加入无水硫酸钠进行干燥。其中，步骤(5)的目的是将式E的物质与苯甲酸形成苯甲酸盐。其中，在成盐反应条件下接触后的物料中含有甲维盐，可以通过常规的纯化方式如蒸馏，除去有机溶剂，得到甲维盐。此外，式F所示的阿维菌素包括阿维菌素B1a和阿维菌素B1b，阿维菌素B1a中R代表乙基，阿维菌素B1b中R代表甲基。式F所示的阿维菌素中，阿维菌素B1a和阿维菌素B1b的重量比可以为任意比例，优选为1：(10-40)，更优选为1：(15-25)。本专利技术有以下优点：(1)在单保护中使用2-硝基苯乙酰氯作为保护基，脱保护中避免了使用催化剂四(三苯基磷)钯，也避免了氧化试剂二甲基亚砜对催化剂四(三苯基磷)钯所产生的影响，从而减少了生产成本；(2)生产中在以阿维菌素为起始原料，经过单保护-氧化-氨化-脱保护-苯甲酸成盐五步反应的过程中本文档来自技高网...

【技术保护点】
甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)单保护：在有机碱和有机试剂的存在下，式F所示的阿维菌素和酰化试剂反应，然后将pH值调整为6‑7，萃取，得到式B所示化合物；其中R为甲基或乙基；(2)氧化：在有机试剂的存在下，式B所示化合物和复合氧化试剂反应，使C5‑羟基氧化成羰基，反应完成后，将pH值调整为6‑7，萃取，得到式C所示化合物；(3)氨化：在有机溶剂的存在下，将式C所示化合物在加入催化剂Ⅱ的条件下与氨化试剂Ⅰ反应，将式C所示化合物中C4上的羰基氨化为亚甲氨基，再加入试剂Ⅲ和氨化还原剂Ⅳ，使得C4上亚甲氨基还原成甲氨基，反应完成后，将pH值调整为6‑7，萃取，得到式D所示化合物；(4)脱保护：在有机溶剂中将式D所示化合物与锌粉、氯化铵反应，使得式D所示化合物中C5上的2‑硝基苯乙酰基脱除为羟基，得到式E所示化合物；(5)成盐：将步骤(4)脱保护后得到的物料进行过滤、水洗、分离，得到式E物质的有机相溶液，向该有机相溶液中加入苯甲酸，搅拌反应成盐后，去除有机溶剂，即得甲氨基阿维菌素苯甲酸盐。

【技术特征摘要】
1.甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)单保护：在有机碱和有机试剂的存在下，式F所示的阿维菌素和酰化试剂反应，然后将pH值调整为6-7，萃取，得到式B所示化合物；其中R为甲基或乙基；(2)氧化：在有机试剂的存在下，式B所示化合物和复合氧化试剂反应，使C5-羟基氧化成羰基，反应完成后，将pH值调整为6-7，萃取，得到式C所示化合物；(3)氨化：在有机溶剂的存在下，将式C所示化合物在加入催化剂Ⅱ的条件下与氨化试剂Ⅰ反应，将式C所示化合物中C4上的羰基氨化为亚甲氨基，再加入试剂Ⅲ和氨化还原剂Ⅳ，使得C4上亚甲氨基还原成甲氨基，反应完成后，将pH值调整为6-7，萃取，得到式D所示化合物；(4)脱保护：在有机溶剂中将式D所示化合物与锌粉、氯化铵反应，使得式D所示化合物中C5上的2-硝基苯乙酰基脱除为羟基，得到式E所示化合物；(5)成盐：将步骤(4)脱保护后得到的物料进行过滤、水洗、分离，得到式E物质的有机相溶液，向该有机相溶液中加入苯甲酸，搅拌反应成盐后，去除有机溶剂，即得甲氨基阿维菌素苯甲酸盐。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酰化试剂为2-硝基苯乙酰氯，与式F所示化合物的摩尔比为(1-5)：1；所述有机碱与式F所示化合物的摩尔比为(1.05-5)：1；步骤(2)中，式F所示化合物与复合氧化试剂的质量比(15-30):13；步骤(3)中，氨化试剂I与式F所示化合物的摩尔比为(1.5-50)：1；催化剂Ⅱ与式F所示化合物的质量比为(0.0001-0.5)：1；试剂Ⅲ与式F所示化合物的质量比为(1-5)：1；氨化还原剂Ⅳ与式F所示化合物的质量比为(0.0001-0.5)：1；步骤(4)中，锌粉与式F所示化合物的摩尔比为(1-5)：1，氯化铵与式F所示化合物的摩尔比为(0.8-3)：1；步骤(5)中，苯甲酸与式F所示化合物的摩尔比为(1-10)：1。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酰化试剂为2-硝基苯乙酰氯，与式F所示化合物的摩尔比为(1.05-3)：1；所述有机碱与式F所示化合物的摩尔比为(1.2-3)：1；步骤(2)中，式F所示化合物与复合氧化试剂的质量比(20-25):13；步骤(3)中，氨化试剂I与式F所示化合物的摩尔比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：李金明，张江波，张建军，
申请(专利权)人：内蒙古嘉宝仕生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：内蒙古;15