4位苯丙酰胺羟基化修饰的内吗啡肽类似物及其合成方法和应用技术

4位苯丙酰胺羟基化修饰的内吗啡肽类似物及其合成方法和应用，涉及内吗啡肽类似物及其合成方法和应用。本发明专利技术提供4位苯丙酰胺羟基化修饰的内吗啡肽类似物及其合成和应用。本发明专利技术的内吗啡肽类似物为酪氨酸‑脯氨酸‑色氨酸‑苯丙(N‑羟基)酰胺和酪氨酸‑脯氨酸‑苯丙氨酸‑苯丙(N‑羟基)酰胺。合成方法：一、N‑叔丁氧羰基‑苯丙(N‑羟基)酰胺的合成；二、苯丙(N‑羟基)酰胺的合成；三、苄氧羰基‑色氨酸‑苯丙(N‑羟基)酰胺的合成；四、苄氧羰基‑酪氨酸‑脯氨酸的合成；五、苄氧羰基‑酪氨酸‑脯氨酸‑色氨酸‑苯丙(N‑羟基)酰胺的合成；六、酪氨酸‑脯氨酸‑色氨酸‑苯丙(N‑羟基)酰胺的合成。本发明专利技术用于制备多肽镇痛药物。

4 phenylpropanamide hydroxylated modified morphine analogues and their synthetic methods and Applications

4 phenylpropanamide hydroxylated modified morphine analogues and their synthetic methods and applications relate to analogues of endogenous morphine and their synthetic methods and applications. The invention provides a 4 point hydroxyl modified phenylmorphamide modified analogue and its synthesis and application. The inventive endogenous morphine analogues are tyrosine proline tryptophan, phenylpropane (N hydroxyl) amide and tyrosine proline phenylalanine phenylalanine (N hydroxyl) amide. Synthesis methods: synthesis of N (N) acetamide; synthesis of two, phenylpropane (N hydroxyl) amide; synthesis of three, benzylcarbonyl tryptophan benzyl (N hydroxyl) amide; synthesis of four, benzylcarbonyl tyrosine proline; five, benzyl tyrosine tyrosine tryptophone Synthesis of phenylpropane (N hydroxyhydroxy) amide; six, synthesis of tyrosine proline tryptophan phenylpropyl (N hydroxyhydroxy) amide. The invention is used for the preparation of polypeptide analgesics.

【技术实现步骤摘要】
4位苯丙酰胺羟基化修饰的内吗啡肽类似物及其合成方法和应用
本专利技术涉及内吗啡肽类似物及其合成方法和应用。
技术介绍
内吗啡肽是哺乳动物体内广泛存在的内源性的μ-阿片受体配体，分为内吗啡肽-1(Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2,EM-1)和内吗啡肽-2(Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2,EM-2)。在所有已知的阿片物质中，内吗啡肽对μ-阿片受体具有极高的亲和性和选择性。内吗啡肽通过与G蛋白偶联的μ-阿片受体结合，参与诸多功能的调节，但其主要作用是强效的镇痛活性，可产生活性强于吗啡而副作用较少的镇痛作用。特别是在神经性疼痛动物模型中也表现出明显的镇痛活性，比大多数阿片肽都更有效，使其具有潜在的开发前景。当然，基于内吗啡肽的主链骨架和芳香侧链的经典特性，它们也是研究结构活性关系的模型肽。大多数天然阿片肽都具有信使序列和地址序列两个重要组成部分。信使序列即N-末端的三肽或者四肽片断，对配体与受体相互作用尤为重要。而地址序列为剩下的C-末端片断，对多肽的稳定性起决定性作用。研究表明，经典阿片肽的重要特征是在于1位具有阳离子化基团和酚基团，2位具有空间子，3位具有亲脂性的和芳香的残本文档来自技高网...

【技术保护点】
4位苯丙酰胺羟基化修饰的内吗啡肽类似物，其特征在于该内吗啡肽类似物为内吗啡肽‑1类似物，酪氨酸‑脯氨酸‑色氨酸‑苯丙(N‑羟基)酰胺，其结构如下：

【技术特征摘要】
1.4位苯丙酰胺羟基化修饰的内吗啡肽类似物，其特征在于该内吗啡肽类似物为内吗啡肽-1类似物，酪氨酸-脯氨酸-色氨酸-苯丙(N-羟基)酰胺，其结构如下：2.如权利要求1所述的4位苯丙酰胺羟基化修饰的内吗啡肽类似物的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：一、N-叔丁氧羰基-苯丙(N-羟基)酰胺的合成将N-叔丁氧羰基-苯丙氨酸和N-羟基琥珀酰亚胺加入重蒸的四氢呋喃中，0～5℃搅拌，得反应液A；其中N-叔丁氧羰基-苯丙氨酸和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1︰1.2～1.4；将N,N’-二环己基碳二亚胺溶解于四氢呋喃中，并加入反应液A中，0～5℃搅拌反应20～40min，之后室温反应4～8h；其中N-叔丁氧羰基-苯丙氨酸与N,N’-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1︰1.2～1.4；过滤掉生成物1,3-二环己基脲，保留活化酯过滤液，将盐酸羟胺溶于水中，将pH值调到9～11，之后加入到活化酯过滤液中，0～5℃搅拌反应20～40min，之后室温反应10～16h；其中N-叔丁氧羰基-苯丙氨酸与盐酸羟胺的摩尔比为1︰1.2～1.4；减压蒸馏，余液用乙酸乙酯溶解，洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏，得到白色固体产物N-叔丁氧羰基-苯丙(N-羟基)酰胺；二、苯丙(N-羟基)酰胺的合成将N-叔丁氧羰基-苯丙(N-羟基)酰胺溶解于混合液中，室温反应1～3h，减压蒸馏，得到白色固体产物苯丙(N-羟基)酰胺；所述混合液由浓盐酸和乙酸乙酯按体积比(0.5～2)：(2.5～10)组成；三、苄氧羰基-色氨酸-苯丙(N-羟基)酰胺的合成将苄氧羰基-色氨酸和N-羟基琥珀酰亚胺加入重蒸的四氢呋喃中，0～5℃搅拌，得反应液B；其中苄氧羰基-色氨酸和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1︰1.2～1.4；将N,N’-二环己基碳二亚胺溶解于四氢呋喃中，并加到反应液B中，0～5℃搅拌反应20～40min，之后室温反应4～8h；其中苄氧羰基-色氨酸和N,N’-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1︰1.2～1.4；过滤掉生成物1,3-二环己基脲，保留活化酯过滤液，将苯丙(N-羟基)酰胺的pH值调到9～11，之后加入到活化酯过滤液中，0～5℃搅拌反应20～40min，之后室温反应10～16h；其中苄氧羰基-色氨酸和苯丙(N-羟基)酰胺的摩尔比为1︰1；减压蒸馏，余液用乙酸乙酯溶解，洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏，得到白色固体产物苄氧羰基-色氨酸-苯丙(N-羟基)酰胺；四、苄氧羰基-酪氨酸-脯氨酸的合成将苄氧羰基-酪氨酸和N-羟基琥珀酰亚胺加入无水四氢呋喃中，0～5℃搅拌，得反应液C；其中苄氧羰基-酪氨酸和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1︰1.2～1.4；将N,N’-二环己基碳二亚胺溶解于四氢呋喃中，并加到反应液C中，0～5℃搅拌反应20～40min，之后室温反应4～8h；其中苄氧羰基-酪氨酸和N,N’-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1︰1.2～1.4；过滤掉生成物1,3-二环己基脲，保留活化酯过滤液，将脯氨酸的pH值调到9～11，之后加入到活化酯过滤液中，0～5℃搅拌反应20～40min，之后室温反应10～16h；其中苄氧羰基-酪氨酸和脯氨酸的摩尔比为1︰1；减压蒸馏，余液用乙酸乙酯溶解，洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏，得到白色固体产物苄氧羰基-酪氨酸-脯氨酸；五、苄氧羰基-酪氨酸-脯氨酸-色氨酸-苯丙(N-羟基)酰胺的合成将苄氧羰基-酪氨酸-脯氨酸和N-羟基琥珀酰亚胺加入无水四氢呋喃中，0～5℃搅拌，得反应液D；其中苄氧羰基-酪氨酸-脯氨酸和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1︰1.2～1.4；将N,N’-二环己基碳二亚胺溶解于四氢呋喃中，并加到反应液D中，0～5℃搅拌反应20～40min，之后室温反应4～8h；苄氧羰基-酪氨酸-脯氨酸和N,N’-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1︰1；过滤掉生成物1,3-二环己基脲，保留活化酯过滤液，将1mmol的苄氧羰基-色氨酸-苯丙(N-羟基)酰胺溶于7～16mL的绝对甲醇中，加入70～160mg钯碳，通入氢气，室温反应2～4h，过滤掉钯碳，减压蒸馏，得到产物色氨酸-苯丙(N-羟基)酰胺，加入四氢呋喃溶解，之后加入到活化酯过滤液中，0～5℃搅拌反应20～40min，之后室温反应10～16h；减压蒸馏，余液用乙酸乙酯溶解，洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏，得到白色固体产物苄氧羰基-酪氨酸-脯氨酸-色氨酸-苯丙(N-羟基)酰胺；六、酪氨酸-脯氨酸-色氨酸-苯丙(N-羟基)酰胺的合成将0.5-0.8mmol的苄氧羰基-酪氨酸-脯氨酸-色氨酸-苯丙(N-羟基)酰胺溶于7～16mL的绝对甲醇中，加入70～160mg钯碳，通入氢气，室温反应2～4h，过滤掉钯碳，减压蒸馏，得到白色固体终产物酪氨酸-脯氨酸-色氨酸-苯丙(N-羟基)酰胺。3.根据权利要求2所述的4位苯丙酰胺羟基化修饰的内吗啡肽类似物的合成方法，其特征在于步骤一中洗涤方法为：依次用5％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。4.根据权利要求2所述的4位苯丙酰胺羟基化修饰的内吗啡肽类似物的合成方法，其特征在于步骤三中洗涤的步骤为：依次用5％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。5.根据权利要求2所述的4位苯丙酰胺羟基化修饰的内吗啡肽类似物的合成方法，其特征在于步骤四中洗涤的步骤为：用稀盐酸洗...

【专利技术属性】
技术研发人员：王长林，袁碧玉，杨代军，
申请(专利权)人：哈尔滨工业大学，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23