用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的双二氮杂双环化合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的双二氮杂双环化合物，使用它治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的方法，以及它在制备用于治疗和/或预防与肝炎病毒或肝炎病毒相关疾病或病症的药物中的用途。

Double two aza bicyclic compounds for the treatment and / or prevention of hepatitis virus related diseases or diseases

The invention relates to a double two aza biocyclic compound for the treatment and / or prevention of a disease or disease associated with a hepatitis virus, using it to treat and / or prevent a disease or disease associated with the hepatitis virus, and in the preparation of drugs for the treatment and / or prevention of diseases or diseases associated with hepatitis virus or liver inflammation. Use.

【技术实现步骤摘要】
用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的双二氮杂双环化合物
本专利技术涉及用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的双二氮杂双环化合物，使用它治疗和/或预防与肝炎病毒有关的疾病或病症的方法，以及它在制备用于治疗和/或预防与抗肝炎病毒相关疾病或病症或消除和/或缓解与肝炎病毒相关疾病或病症的药物中的用途。
技术介绍
肝炎或肝部疾病通常是由肝炎病毒引发的疾病，肝炎病毒通常可分为：甲、乙、丙、丁、戊及庚等类型，其中乙型肝炎病毒引发的是目前全世界分布的慢性疾病，如控制不当，其疾病发展后期会有相当大比例的乙型肝炎会转化为肝癌。目前全世界估计有280,000,000名乙型肝炎病毒(HBV携带者)。根据2015年中国慢乙肝(CHB)防治指南，慢乙肝治疗的目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织病变轻微或无病变。而完全治愈是指机体除抗体外，消除HBVDNA，消除各种抗原，消除cccDNA。当前，国际上多个慢乙肝防治指南皆将表面抗原(HBsAg)转阴(又称功能性治愈)作为CHB抗病毒治疗的理想目标，但现有的抗病毒治疗药物如干扰素(Interferonalpha,IFN-α)和核苷(酸)类似物[Nucleos(t)ideanalogues,NUCs]等药物虽然可以抑制病毒复制，但是在有限或长期疗程内均难以发生HBsAg清除或血清学转换。目前，美国FDA批准用于治疗慢乙肝感染的抗病毒药物有7种，包括普通和长效干扰素以及5种口服核苷(酸)类似物---拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和富马酸替诺福韦酯(Tenofovirdisoproxilfumarate,TDF)，其中恩替卡韦(Entecavir,ETV)、富马酸替诺福韦酯作为一线药物推荐为治疗首选(Liaw,Leungetal.2008；LokandMcMahon2009；Liu,Yangetal.2014；Gish,Givenetal.2015)。但临床上使用现有NUCs类药物治疗5年，HBsAg转阴率不足5％；接受长效干扰素(PEG-IFN)治疗后取得应答者，长期随访过程中HBsAg转阴率亦不到10％(SundaramandKowdley2015)。对于CHB患者，NUCs药物只能抑制核衣壳内病毒正反链的合成，在抗病毒治疗过程中，消失的主要是复制型DNA，对肝细胞核内的cccDNA及其转录表达的病毒抗原并无直接作用(Wong,Setoetal.2013)。另一类药物IFNα兼具免疫调节和直接抗病毒效应，可以诱导HBV感染的肝细胞内表达APOBEC3A，通过碱基编辑作用，促进cccDNA降解，发挥直接抗病毒作用(Lucifora,Xiaetal.2014)。但HBV已经证实能拮抗IFNα信号通路，导致IFNα类药物治疗疗效不佳(BertolettiandFerrari2012)。因此，考虑到当前抗病毒药物的局限性，其他的治疗策略如刺激和/或恢复抗病毒免疫是目前清除慢性HBV感染研究的热点(LuciforaandTrepo2015)。宿主特异性免疫应答对HBV的清除至关重要。HBV特异性T淋巴细胞应答是机体清除肝细胞内HBV感染最重要的效应细胞。HBV通过钠离子/牛磺胆酸共转运多肽受体感染进入肝细胞后，病毒基因组可被宿主DNA聚合酶修复成稳定的共价闭合环状DNA(covalentlyclosedcircularDNA,cccDNA)寄生于肝细胞核内。作为肝内病毒复制和基因表达的原始模板，cccDNA微染色体的难以清除是临床抗病毒治疗难以治愈的重要原因(Nassal2015)。HBV效应T细胞可以通过颗粒酶、穿孔素的杀伤作用或通过FasL诱导肝细胞凋亡的细胞毒途径，直接杀伤感染的肝细胞，诱导靶细胞凋亡，清除cccDNA及其它病毒产物(Hoh,Heegetal.2015)。另外，效应T细胞分泌的IFNγ和TNFα等细胞因子，亦可以作用于感染肝细胞，通过非溶细胞途径，诱导胞内抗病毒基因表达而抑制病毒复制和cccDNA合成(Guidotti,Rochfordetal.1999)。最新的研究提示，效应T细胞可以通过血小板锚定至肝血窦，通过内皮细胞间隙直接与递呈病毒抗原的感染肝细胞接触，进而分泌IFNγ、TNFα等细胞因子直接诱导感染肝细胞凋亡来清除HBV(Guidotti,Inversoetal.2015)。此外，B细胞对控制HBV感染也具有十分重要的作用。急性HBV感染时，B细胞产生的乙肝表面抗原抗体(HBsAb)可以中和、阻断HBV感染肝细胞。IAP蛋白是一类关键细胞凋亡调节剂，并且特征在于一个或多个BIR(杆状病毒IAP重复)结构域的存在。在IAP间，细胞IAP1(cIAP1)和cIAP2在死亡受体介导的细胞凋亡的调节中发挥关键作用，而X连锁的IAP(XIAP)通过结合和抑制胱天蛋白酶-3/7和胱天蛋白酶-9(对于执行细胞凋亡关键的三种半胱氨酸蛋白酶)抑制死亡受体介导的和线粒体介导的细胞凋亡。这些IAP蛋白在癌细胞系和人肿瘤组织中都高度过表达，并且在正常细胞和组织中具有低表达。广泛的研究已经表明，IAP蛋白的过表达使癌细胞抵抗多种抗癌药物的细胞凋亡诱导。IAP蛋白和它们的作用的详细讨论是癌症，并且细胞凋亡记载于美国专利号7,960,372。一类细胞凋亡的中心负调节剂是细胞凋亡蛋白(IAP)的抑制剂。这一类别包括蛋白例如XIAP、cIAP1、cIAP2、ML-IAP、HIAP、KIAP、TSIAP、NAIP、生存素、livin、ILP-2、apollon和BRUCE。IAP蛋白的小分子抑制剂也是已知的。例如，美国专利公开申请号2005/0197403和美国专利号7,960,372公开了二聚的Smac模拟物化合物。其中，双二氮杂双环化合物是一类抑制IAP的化合物。研究已经显示，基于肽的抑制剂是阐明IAP的抗细胞凋亡功能和IAP在癌细胞对化疗剂的响应方面的作用的有用工具。现有技术中并未公开或暗示双二氮杂双环化合物在抑制或消除肝炎病毒，特别是HBV病毒方面是有效的。
技术实现思路
在研究中，本申请的专利技术人出人意料地发现，双二氮杂双环化合物在抑制和/或消除肝炎病毒，特别是HBV病毒是极其有效的。因此，在本专利技术的第一方面，涉及用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的双二氮杂双环化合物，其中所述化合物是双二氮杂双环化合物。进一步地，所述双二氮杂双环化合物是具有下述结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中X选自：和-SO2-；Y选自-NH-、-O-、-S-和不存在；R选自其中环A是C4-8脂族环，-C3-6亚环烷基和其中B环是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，且B环是任选取代的；R1选自-(CH2)4-10-，-(CH2)1-3CH＝CH-(CH2)1-3-其中Z是O、S或NH，和其中n是0、1或2，且其中B环是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，且B环是任选取代的。优选地，在所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物，所述化合物是双二氮杂双环化合物，其用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症。

【技术特征摘要】
1.化合物，所述化合物是双二氮杂双环化合物，其用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症。2.根据权利要求1的化合物，所述化合物是具有下述结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中X选自：和-SO2-；Y选自-NH-、-O-、-S-和不存在；R选自其中环A是C4-8脂族环，-C3-6亚环烷基其中B环是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，且B环是任选取代的；R1选自-(CH2)4-10--(CH2)1-3CH＝CH-(CH2)1-3-其中Z是O、S或NH，和其中n是0、1或2，且其中B环是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，且B环是任选取代的。3.根据权利要求2的化合物，其中R是4.根据权利要求1的化合物，其中R1是-(CH2)4-，-(CH2)6-，-(CH2)8-，5.根据权利要求1的化合物，其中X是SO2，且Y不存在。6.根据权利要求1的化合物，所述化合物是7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，所述与肝炎病毒相关的疾病或病症是与甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒相关的疾病或病症。8.根据权利要求1-6中任一项的化合物，所述与肝炎病毒相关的疾病或病症包括但不限于：甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化。9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中所述化合物通过调节免疫应答来治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症。10.化合物在制备用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的药物中的用途，其中所述化合物是双二氮杂双环化合物。11.根据权利要求10的用途，所述化合物是如权利要求2-6中任一项所定义的化合物。12.根据权利要求10-11中任一项的用途，所述与肝炎病毒相关的疾病或病症是与甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒相关的疾病或病症。13.根据权利要求10-11中任一项的用途，所述与肝炎病毒相关的疾病或病症包括但不限于：甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化。14...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟一帆，张小勇，侯金林，杨大俊，
申请(专利权)人：江苏亚盛医药开发有限公司，广州顺健生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32