一种二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法和应用，属于医药技术领域，所述二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物包括结构通式Ⅰ以及该结构通式Ⅰ的光学异构体；其制备方法为将二氢卟吩e6中的3‑乙烯基醚化，并将15‑乙羧基与氨基酸成肽。该二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物及其药学上可接受的盐可作为光动力抗肿瘤药物进行应用。与现有临床应用的同类光敏剂他拉泊芬相比，本发明专利技术的二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物具有光动力抗肿瘤活性强及暗毒‑光毒比高等优点，可用于制备新的光动力抗肿瘤药物包括光动力治癌药物、光动力治疗良性血管性疾病如老年性黄斑变性及鲜红斑痣的药物和光动力治疗尖锐湿疣的药物。

A new two hydrogen porphyrin E6 derivative and its pharmaceutically acceptable salt, its preparation method and Application

The invention relates to a novel two hydrogen porin E6 derivative and its pharmaceutically acceptable salt, preparation method and application, belonging to the medical technology field. The two hydrogen porphyrin E6 ether amino acid derivatives include the structure general formula I and the optical isomer of the structure general type I, and the preparation method is the 3 ethylene ethylene in the two hydrogen porin E6. Etherification, and 15 - carboxyl and amino acids into peptides. The two hydrogen porphyrin E6 ether derivatives and their pharmaceutically acceptable salts can be used as photodynamic antineoplastic agents. Compared with the similar photosensitizer of present clinical application, the two hydrogen porphyrin E6 ether amino acid derivatives have the advantages of high photodynamic antitumor activity and high phototoxic ratio, and can be used in the preparation of new photodynamic antitumor drugs including photodynamic cancer drugs and photodynamic treatment of benign vascular diseases such as the elderly. Drugs for the treatment of macular degeneration and port wine stains and photodynamic therapy for condyloma acuminatum.

【技术实现步骤摘要】
一种新型二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法和应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一类新型二氢卟吩类光敏剂——二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法和在制备抗肿瘤等药物中的应用。
技术介绍
光动力疗法(photodynamictherapy，PDT)是20世纪80年初发展起来的肿瘤治疗新技术。其治疗原理为用特定波长的激光辐照摄入光敏剂的病灶(肿瘤)组织，由光敏剂诱发组织中的基质氧(O2)激发产生单态氧(1O2)等活性氧物质(ROS)，导致肿瘤细胞凋亡或坏死而发挥肿瘤治疗作用。所谓特定波长是指光敏剂在红光区(＞600nm)最大吸收波长。由于PDT仅对肿瘤组织实施定向光照，可选择性地破坏肿瘤细胞而对正常组织或器官则几乎没有损害或损害很小，是一种对人体非侵害性的治疗技术，具有副作用小(无手术创伤痛苦，无放疗和化疗产生的呕吐、恶心和免疫抑制)、可单独或配合其它治疗手段重复多次使用等优点。光、组织中的氧和光敏剂是PDT的三大要素，其中，光敏剂是核心。第一代卟啉类光敏剂如卟吩姆钠(porfimersodium)等成功用于肿瘤临床治疗，取得了显著疗效，但也存在明显缺陷：1)红光区最大吸收波长短(630nm)使得波长与之相匹配的激光穿透杀伤肿瘤深度不够且摩尔吸收系数(ε)小，导致光敏活性低；2)为多组分卟啉混合物；3)体内清除慢导致滞留光毒性大，病人接受治疗后需避光4～8周，造成病人极大的心理痛苦。因此，从20世纪90年代末起研究人员开展了以二氢卟吩类光敏剂如苯并卟啉衍生物(benzoporphyrinderivative，BPD)、叶绿素a降解衍生物及菌绿二氢卟吩为代表的第二代光敏剂的研发。由于二氢卟吩类光敏剂具有结构单一明确、红光区(＞600nm)最大吸收波长较第一代卟啉类光敏剂红移至660-690nm使得该波长激光具有更佳的肿瘤杀伤深度且摩尔吸收系数(ε)高一个数量级、光敏活性强、体内代谢快、滞留光毒性小，已成为光敏新药研究热点。关于二氢卟吩类光敏剂的报道逐渐增加(如朱国华,等.132-N-(2-羟乙基)-153-N-(2-羟乙基)-173-甲氧羰基二氢卟吩e6-131,152-二酰胺的合成工艺及光学性质研究.化学工程师,2015,235(4):1-5；方瑛,等.蚕沙叶绿素的降解及二氢卟吩e6醚衍生物的合成.有机化学,1995,15(5):493-498；XiuhanGuo,etal.Synthesisofnewchlorinderivativescontainingmaleimidefunctionalgroupandtheirphotodynamicactivityevaluation.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2015,25(19):4078-4081；Gushchina,O.I.,etal.Synthesisofamidederivativesofchlorinee6andinvestigationoftheirbiologicalactivity.JournalofPhotochemistryandPhotobiologyB:Biology,2015,153:76-81.Kwitniewski,M.,etal.DiaminoacidderivativesofPpIXaspotentialphotosensitizersforphotodynamictherapyofsquamouscellcarcinomaandprostatecancer:invitrostudies.JournalofPhotochemistryandPhotobiologyB:Biology,2009,94,214–222.；Serra,V.V.,Newporphyrinaminoacidconjugates:synthesisandphotodynamiceffectinhumanepithelialcells.Bioorganic&MedicinalChemistry,2010,18,6170–6178.；Wang,H.M.；Porphyrinwithaminoacidmoieties:atumorphotosensitizer.Chem.Biol.Interact.2008,172,154-158；Smith,K.M.,etal.Synthesesandcellularinvestigationsof173-,152-,and131-aminoacidderivativesofchlorine6.JournalofMedicinalChemistry,2011,54:7464-7476；姚建忠等，等.二氢卟吩f甲醚的合成及其光敏化力和肿瘤光生物活性.药学学报，2000,35(1):63-66；2001,39(1):1-4；Pandey,R.K.,etal.Chlorinandporphyrinderivativesaspotentialphotosensitizersinphotodynamictherapy.PhotochemistryandPhotobiology,1991,53(1):65-72)，虽然大多数的优化产物其理论上的潜在效果较好，但绝大多数的物质要么活性数据不理想要么毒性较高要么合成难度太大或产率太低等导致其无法实现应用。2000年以后，也陆续有光敏剂成功实现临床应用，其中维替泊芬(verteporfin)于2000年上市，替莫泊芬(temoporfin)于2001年上市，他拉泊芬(talaporfin)于2004年成功上市。另外，焦脱镁叶绿酸a正己醚[HPPH,商品名：Photochlor(光克洛)]已由海正药业开展I、II期临床试验，用于治疗头颈部肿瘤。尽管如此，治疗肿瘤的药物的种类仍然较少，可供患者选择的余地有限，且其治疗效果也有极大的上升空间，其毒性也有待进一步降低。因此，本专利技术拟以二氢卟吩e6为原料，对其结构进行修饰、优化，以期研发获得一类高效、低毒的新型二氢卟吩类光敏剂。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的缺陷提供了一种新型二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法和应用，本专利技术旨在寻找一类结构新颖、抗肿瘤活性强、低毒、治疗指数高的光动力抗肿瘤药物。本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现：一种二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐，所述二氢卟吩e6衍生物为二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物，该二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物包括结构通式Ⅰ以及结构通式Ⅰ的光学异构体；在上述结构通式Ⅰ中，R1代表H、低级烷基、高级烷基、(CH2)mOR3或(CH2CH2O)kR4；其中，所述的高级烷基为含7-18个碳原子的直链或支链烷基，R3和R4独立地代表H、低级烷基，m和k独立地代表2-6之间的任意整数，R1、R3和R4中所述的低级烷基均为含1-6个碳原子的直链或支链烷基；R2代表氨基酸残基。进一步优选地，结构通式Ⅰ中的R1代表CH3、C3H7、C6H13、(CH2)2OCH3、(CH2)2OC3H7、(CH2)3OCH3、(CH2)4OCH3、(CH2CH2O)2CH3或(CH2CH2O)3CH3。进本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新型二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述二氢卟吩e6衍生物包括结构通式Ⅰ以及该结构通式Ⅰ的光学异构体；

【技术特征摘要】
1.一种新型二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述二氢卟吩e6衍生物包括结构通式Ⅰ以及该结构通式Ⅰ的光学异构体；在上述结构通式Ⅰ中，R1代表H、低级烷基、高级烷基、(CH2)mOR3或(CH2CH2O)kR4；其中，所述的高级烷基为含7-18个碳原子的直链或支链烷基，R3和R4独立地代表H、低级烷基，m和k独立地代表2-6之间的任意整数，R1、R3和R4中所述的低级烷基均为含1-6个碳原子的直链或支链烷基；R2代表氨基酸残基。2.根据权利要求1所述的二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：结构通式Ⅰ中的R1代表CH3、C3H7、C6H13、(CH2)2OCH3、(CH2)2OC3H7、(CH2)3OCH3、(CH2)4OCH3、(CH2CH2O)2CH3或(CH2CH2O)3CH3；结构通式Ⅰ中的R2代表天冬氨酸、谷氨酸或赖氨酸残基。3.根据权利要求2所述的二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的结构通式Ⅰ为I1～I27中的任意一种，I1～I27中的R1和R2的结构分别如下：其中，n表示“正-”。4.根据权利要求3所述的二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的药学上可接受的盐为无机碱金属盐。5.一种根据权利要求1～4中任一项所述的二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法如下：S11：以二氢卟吩e6为原料；S12：二氢卟吩e6中的3-乙烯基与卤化氢进行加成反应，再将加成产物与R1OH进行醇化反应；S13：二氢卟吩e6中的15-乙羧基与氨基酸进行成肽缩合反应，制得二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物I。6.根据权利要求5所述的二氢卟吩e6衍生物的制备方法，其特征在于：步骤S1...

【专利技术属性】
技术研发人员：尚华，
申请(专利权)人：刘辉，
类型：发明
国别省市：湖南,43