一种Larotrectinib的制备方法及其中间体技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种Larotrectinib的制备方法及其中间体，该方法以5‑氯‑3硝基吡唑并[1,5‑a]嘧啶为原料，经三步反应得到式5化合物

A preparation method of Larotrectinib and its intermediates

The present invention relates to the field of drug chemistry, in particular to a preparation method of Larotrectinib and its intermediate. The method is based on a three step reaction to get the 5 compound with 5 chloroplopidine 3 nitropyrazole and a] pyrimidine as raw material.

【技术实现步骤摘要】
一种Larotrectinib的制备方法及其中间体
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种Larotrectinib的制备方法及其中间体。
技术介绍
Larotrectinib是由LoxoOncology公司研发，作为一款广谱肿瘤药，用于所有表达有原肌球蛋白受体激酶(tropomyosinreceptorkinase，TRK)的肿瘤患者，而不是针对某个解剖位置的肿瘤。TRK融合广泛分布于许多癌症中，并影响所有年龄，同时与肿瘤遗传无关。该药物在2016年7月13日被FDA授予突破性药物资格，用于TRK融合基因突变阳性的成人及儿童的不可手术切除或转移性实体瘤，Larotrectinib已被证明在广泛的年龄和肿瘤类型的Trk融合癌症中，具有持久的抗肿瘤活性作用和良好的耐受性。larotrectinib将会成为第一个在成人和儿童中同时开发和批准的治疗药物，并且是第一种跨越所有传统定义的肿瘤类型，分子意义上的肿瘤靶向治疗。Larotrectinib的结构如下所示：现有技术中公开了Larotrectinib的制备方法，其中WO2016077841A1公开了以5-氯-3硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶为原料，与式II发生取代反应得到式III化合物，式III化合物用锌粉/盐酸还原得到式IV化合物，式IV化合物与氯甲酸苯酯反生缩合反应得到式V化合物，式V化合物与(S)-3-吡咯烷醇发生反应得到Larotrectinib：该合成方法中，存在以下问题：1)式II化合物的制备成本较高，与式I化合物反应后还需三步反应方能得到Larotrectinib，因此，式II化合物的利用度较低，生产成本相对较高；2)式V化合物与(S)-3-吡咯烷醇的反应温度为50℃，并且反应时间长达19小时，副产物较多，纯化操作复杂，工业化成本高。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术不足，经过试验创造性地设计了一种新的Larotrectinib的制备方法及其中间体。该方法以氯甲酸对硝基苯酯代替现有技术中的氯甲酸苯酯，有效降低(S)-3-吡咯烷醇与式3化合物的反应温度和反应时间，并且将成本最高的式6化合物放在最后一步反应，有效降低了式6化合物的损耗，降低了生产成本，适合医药工业化生产。本专利技术具体技术方案如下：一种Larotrectinib的制备方法，包括如下步骤：(1)式1化合物经还原反应得到式2化合物，可采用锌粉-盐酸体系、铁粉-氯化铵体系或钯碳/H2体系还原式1化合物得到式2化合物。钯碳/H2体系反应条件：常温下，用甲醇(或者乙醇)作溶剂，加入5％的钯/碳催化剂，在1atm氢气下反应12小时。铁粉-氯化铵体系：以甲醇和水做溶剂，氮气保护下回流条件下反应4-8小时。(2)式2化合物和对硝基苯基氯甲酸酯反应得到式3化合物，上述反应需要在碱性条件下反应，使用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶、N-甲基哌啶、吗啉或N-甲基吗啉中的一种或几种，优选二异丙基乙基胺。上述反应的反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲苯、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，优选二氯甲烷。优选反应温度为0-10℃，反应时间为1-2小时。(3)式3化合物和式4化合物反应得到式5化合物，本专利技术的一个优选实施方式，式3化合物和式4化合物在醇类溶剂中反应得到式5化合物，优选乙醇。优选在5-80℃反应2-8小时，更优选在25℃反应2-8小时。(4)式5化合物和式6化合物发生取代反应得到Larotrectinib及其衍生物，上述反应在碱性条件下反应，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶、N-甲基哌啶、吗啉或N-甲基吗啉中的一种或几种，优选二异丙基乙基胺。上述反应使用的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲苯、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，优选甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇或正丁醇中的一种或几种。优选反应温度0-40℃，更优选反应温度20-30℃，反应5-8小时。本专利技术的另一个目的在于提供下述具有下式结构的化合物(式3和式5化合物)：与现有技术相比，本专利技术在制备Larotrectinib时用氯甲酸对硝基苯酯代替氯甲酸苯酯时，可以显著降低反应温度，缩短反应时间，减少反应中有关物质的种类及含量，无须柱层析纯化，此外将生产成本最高的式6化合物放在最后一步反应，有效的降低了式6化合物的损耗，降低了生产成本，适合医药工业化生产。附图说明图1为本专利技术所述方法制备得到的Larotrectinib高效液相色谱图。具体实施方式在本专利技术中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本专利技术。应理解，该实施例只是为了举例说明本专利技术，而非以任何方式限制本专利技术的范围。在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。下述实例中所用的材料、试剂、装置、仪器、设备等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。实施例1：式2化合物的合成将式1化合物(50g，250mmol)、乙醇(500mL)、氯化铵(133g，2.5mol)水溶液(500mL)和铁粉(140g，2.5mol)加入到反应瓶中，加热，氮气保护下回流条件下反应4-8小时。反应完毕后，减压浓缩，加入水和二氯甲烷，分层，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到式2化合物40g，收率为95.2％。δ＝9.29(d,J＝7.2Hz,1H),8.71(s,1H),8.16(d,J＝7.2Hz,1H),5.92(s,2H)；MS(m/z)[M+H]+calcdforC6H6ClN4169.0,found169.8。实施例2：式3化合物的合成在室温下将式2化合物(40g，237mmol)、N,N-二异丙基乙胺(36.8g，284mmol)和二氯甲烷(400mL)加入反应瓶中，降至0-10℃，慢慢滴加氯甲酸对硝基苯酯(50.2g，249mmol)的二氯甲烷溶液，保持温度不超过10℃，TLC中控，反应完毕后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下浓缩得到式3化合物74g，收率为93.5％。1HNMR(300MHz,d6DMSO)δ＝10.2(s,1H),9.32(d,J＝7.2Hz1H),8.81(s,1H),7.4-8.6(m,5H)；MS(m/z)[M+H]+calcdforC13H9ClN5O4334.0,found333.8。实施例3：式5化合物的合成在室温下将式3化合物(70g，210mmol)、式4化合物(18g，207mmol)和乙醇(300mL)加入反应瓶中，在25℃反应2-8小时，TLC中控，反应完毕后，在搅拌下加入甲基叔丁基醚(800mL)，有固体析出，在此温度下继续搅拌30分钟，过本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Larotrectinib的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)式1化合物经还原反应得到式2化合物，

【技术特征摘要】
1.一种Larotrectinib的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)式1化合物经还原反应得到式2化合物，(2)式2化合物和对硝基苯基氯甲酸酯反应得到式3化合物，(3)式3化合物和式4化合物反应得到式5化合物，(4)式5化合物和式6化合物发生取代反应得到Larotrectinib，2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)采用锌粉-盐酸体系、铁粉-氯化铵体系或钯碳/H2体系还原式1化合物得到式2化合物。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)在碱存在下反应，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶、N-甲基哌啶、吗啉或N-甲基吗啉中的一种或几种。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)使用的反应溶剂选自水、甲醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉民，刘海东，宗玺，李锐，万广朋，王冬冬，杨苏，于文渊，张影，胡海燕，
申请(专利权)人：苏州东南药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32