一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种5‑溴‑7‑氮杂吲哚的合成方法，以7‑氮杂吲哚为原料，低压液相加氢破坏吲哚五元环共轭，经氧化溴化、非金属氧化脱氢制备关键医药中间体5‑溴‑7‑氮杂吲哚。产品纯度≥99％，采用氧化溴化工艺引入溴原子，溴原子利用率超过98％，避免使用溴素，解决原有工艺中产生大量含溴废液问题。本发明专利技术通过非金属催化脱氢，避免使用重金属催化，解决产品中容易引起重金属残留问题，保证了医药产品的安全性。能够有效提高反应效率，缩短反应时间，提高总反应产率，并且减少工艺废液废渣，利于工业化推广，具有极高的经济效益。

Synthesis of a 5- bromine -7- nitrogen hetero indole

The invention relates to a synthetic method of 5 brominated 7 nitrogen heteroindole, which uses 7 nitrogen heteroindole as raw material. Low pressure liquid phase hydrogenation destroys indole five membered ring conjugation, and is prepared by oxidative bromination and nonmetal oxidation dehydrogenation to prepare 5 bromide 7 indole, 5 bromide 7. The purity of the product is more than 99%, the bromination process is introduced into the bromine atom, the utilization rate of bromine atom is over 98%, and the bromine is avoided, and a large number of bromine containing waste liquid in the original process is solved. The invention avoids the use of heavy metal catalysis by non-metal catalytic dehydrogenation, and solves the problem of heavy metal residue in the product, and ensures the safety of medical products. It can effectively improve the efficiency of the reaction, shorten the reaction time, increase the total reaction yield, and reduce the waste residue of the process, which is beneficial to the popularization of industrialization and has high economic benefit.

【技术实现步骤摘要】
一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法
本专利技术涉及化学合成领域，特别涉及一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法。
技术介绍
7-氮杂吲哚是一类重要的杂环化合物，在结构上与吲哚、嘌呤类似，它的衍生物具有抑制多种蛋白酶的活性，从而具有潜在的生物和药用价值，因而在医药研究上被广泛应用。5-溴-7-氮杂吲哚是抗肿瘤药物的重要中间体，虽然已经有多种氮杂吲哚及其衍生物合成方法的报道，但至今对5-溴-7-氮杂吲哚的合成文献报道比较少，目前国内外的合成5-溴-7-氮杂吲哚主要有以下方法：方法1：以2-氨基吡啶为原料，经过溴化、耦合、关环而成。该路线操作繁杂，需大量使用溴素，反应不易控制，产率较低。方法2：专利CN201410596601.3为了能快速简便的合成5-溴-7-氮杂吲哚，以2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶为原料，在的卡罗酸氧化作用下生成2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶，随后在四氢吡咯和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)作用下生成得到中间体，最后在雷尼镍/85％水合肼体系或其他低价金属下作用下还原关环形成5-溴-7-氮杂吲哚。该方法原料成本低，起始原料易得，操作简单，但是该方法反应条件较为苛刻，工业成本高，工业效率较低。方法3：以7-氮杂吲哚为原料，经溴化、消去、还原、氧化等步骤合成5-溴-7-氮杂吲哚。该路线步骤长，需大量的溴素参加反应，最后又消去，产生大量废液，操作繁琐，总收率低。方法4：专利CN201210025316.7提供一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，以7-氮杂吲哚为原料，主要包含步骤：7-氮杂吲哚与亚硫酸氢钠反应生成二氢-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐；二氢-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐发生溴代反应生成二氢-5-溴-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐；二氢-5-溴-7-氮杂吲哚-2-磺酸钠盐在碱性条件下脱磺酸钠生成5-溴-7-氮杂吲哚。该专利技术提供的制备方法设计合理，原料易得，反应条件温和、收率高且成本低，但是该反应同样存在溴素消耗大的问题，产生大量废液，操作繁琐。方法5：李铮铮等人以7-氮杂吲哚为原料，经氢化还原、溴化和脱氢等三步反应，其中溴化步骤，7-氮杂吲哚啉和溴素的摩尔比为1∶1.15，总收率74.7％，溴素参加反应，产生大量废液，污染严重；脱氢步骤，采用二氧化锰，容易引起金属残留，带来污染。方法6：专利CN201610114529.5以7-氮杂吲哚为原料，经加氢保护，溴素溴化、铬氧化脱氢等步骤合成5-溴-7-氮杂吲哚。该路线需大量的溴素参加反应，产生大量废液，污染严重，重金属催化，容易引起金属残留，带来污染。方法1和2，采用闭环工艺合成，溴的引入需大量使用溴素，溴原子利用率，产生大量含溴废液，污染严重；且闭环反应路线较为繁琐，条件较为苛刻，工业成本高，工业效率较低。方法3,4,5,6均利用7-氮杂吲哚，通过保护，溴化和脱保过程制备目标产品，在溴化过程中，同样采用溴素工艺，产生大量含溴废液，污染严重；脱保护过程中，采用重金属催化，容易引起金属残留，这对于医药产品是十分有害的。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种环境友好型5-溴-7-氮杂吲哚的绿色合成工艺，通过低压液相加氢，破坏吲哚五元环共轭，对3位进行保护；通过绿色清洁溴化工艺，得到高纯度溴化产品，解决含溴废液污染问题；通过非金属催化脱氢制备关键医药中间体5-溴-7-氮杂吲哚，解决金属残留问题。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案实现：一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，以7-氮杂吲哚为原料，低压液相加氢破坏吲哚五元环共轭，经氧化溴化、非金属氧化脱氢制备关键医药中间体5-溴-7-氮杂吲哚，包括以下操作步骤：步骤1：7-氮吲哚啉的合成a)将7-氮杂吲哚、金属催化剂、溶剂加入到高压釜中搅拌均匀，7-氮杂吲哚、金属催化剂、溶剂的质量比1:0.05～0.50:2～8得到反应液A；b)高压釜经过氮气，氢气充分置换后，反应液A在氢气压力为1～2.50Mpa，温度70～150℃反应；c)将步骤b)得到的加氢混合物过滤，过滤金属出催化剂，得到滤液B；d)滤液B回收溶剂后，得到7-氮杂吲哚啉产品；步骤2：5-溴-7-氮杂吲哚啉的合成a)将7-氮杂吲哚啉、溴化剂、卤代烃溶剂投入到反应瓶内，搅拌均匀，7-氮杂吲哚啉、溴化剂、卤代烃溶剂的摩尔比为1:0.50～2:2～20，得到反应混合物C；b)反应混合物C在0～45℃下滴加氧化剂反应，得到混合物D；c)混合物D用亚硫酸氢钠的饱和水溶液中和，直至反应液中红色完全消失，饱和亚硫酸氢钠的质量与反应液D比为1:1～10，分液，得到有机相E和水相F；d)有机相E进行水洗，水量与有机相的质量比为1～5:1；e)步骤(d)得到的有机相E经回收溶剂后，得到5-溴-7-氮杂吲哚啉产品；步骤3:5-溴-7-氮杂吲哚的合成a)将5-溴-7-氮杂吲哚啉、非金属脱氢催化剂、溶剂投入到反应瓶内，搅拌均匀，5-溴7-氮杂吲哚啉、脱氢催化剂、溶剂的质量比为1:0.50～5:1～10，得到反应混合物G；b)反应混合物G在40～150℃，氧化剂流量为100～400mL/min，反应7～40h，色谱监控原料消失；c)过滤，滤出脱氢催化剂，得到有机层H，回收溶剂，甲醇重结晶，得到5-溴-7-氮杂吲哚产品。所述的步骤1中的金属催化剂为钯碳、钌炭、铂炭、雷尼镍或镍/Al2O3。所述的步骤2中的溴化剂为氢溴酸或碱金属溴化物/氧化剂，氧化剂为过氧化物；卤代烃溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或1,2-二氯乙烷中的一种或其混合物，所述的步骤3中的非金属脱氢催化剂为活性碳纤维、活性泡沫炭、活性炭中的一种，氧化剂为空气、氧气中的一种。所述的步骤1、步骤3中的溶剂为甲苯、二甲苯中的一种或其混合物。反应过程如下：与现有的技术相比，本专利技术的有益效果是：1.本专利技术产品纯度≥99％。2.通过低压液相加氢，破坏吲哚五元环共轭，对3位进行保护。3.本专利技术采用氧化溴化工艺引入溴原子，溴原子利用率超过98％，避免使用溴素，解决原有工艺中产生大量含溴废液问题。4.本专利技术通过非金属催化脱氢，避免使用重金属催化，解决产品中容易引起重金属残留问题，保证了医药产品的安全性。5.本专利技术方法能够有效提高反应效率，缩短反应时间，提高总反应产率，并且减少工艺废液废渣，利于工业化推广，具有极高的经济效益。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进一步说明：以下实施例对本专利技术进行详细描述。这些实施例仅是对本专利技术的最佳实施方案进行描述，并不对本专利技术的范围进行限制。实例1：(1)7-氮杂吲哚啉的合成a)将7-氮杂吲哚100g(0.846mol)、5g钯炭(10％w.t)和二甲苯200g加入到高压釜中搅拌均匀，得到反应液A；b)高压釜经过氮气置换8次，氢气置换4次后，反应液A在氢气2Mpa，温度130℃反应；c)将步骤b)得到的加氢混合物过滤，滤出金属催化剂，得到滤液B；d)滤液B回收有机溶剂后，得到7-氮杂吲哚啉产品94.56g，收率92.98％，产品气相色谱纯度≥98％。(2)5-溴-7-氮杂吲哚啉的合成a)将7-氮杂吲哚啉14.42g(0.12mol)、溴化钾14.57g(0.122mol)、二氯甲烷260g投入到反应瓶内，搅拌，得到反应混合物C；b)将反应混合物控温至25～30℃，滴加27本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种5‑溴‑7‑氮杂吲哚的合成方法，以7‑氮杂吲哚为原料，低压液相加氢破坏吲哚五元环共轭，经氧化溴化、非金属氧化脱氢制备关键医药中间体5‑溴‑7‑氮杂吲哚，包括以下操作步骤：步骤1：7‑氮吲哚啉的合成a)将7‑氮杂吲哚、金属催化剂、溶剂加入到高压釜中搅拌均匀，7‑氮杂吲哚、金属催化剂、溶剂的质量比1:0.05～0.50:2～8得到反应液A；b)高压釜经过氮气，氢气充分置换后，反应液A在氢气压力为1～2.50Mpa，温度70～150℃反应；c)将步骤b)得到的加氢混合物过滤，过滤金属出催化剂，得到滤液B；d)滤液B回收溶剂后，得到7‑氮杂吲哚啉产品；步骤2：5‑溴‑7‑氮杂吲哚啉的合成a)将7‑氮杂吲哚啉、溴化剂、卤代烃溶剂投入到反应瓶内，搅拌均匀，7‑氮杂吲哚啉、溴化剂、卤代烃溶剂的摩尔比为1:0.50～2:2～20，得到反应混合物C；b)反应混合物C在0～45℃下滴加氧化剂反应，得到混合物D；c)混合物D用亚硫酸氢钠的饱和水溶液中和，直至反应液中红色完全消失，饱和亚硫酸氢钠的质量与反应液D比为1:1～10，分液，得到有机相E和水相F；d)有机相E进行水洗，水量与有机相的质量比为1～5:1；e)步骤(d)得到的有机相E经回收溶剂后，得到5‑溴‑7‑氮杂吲哚啉产品；步骤3:5‑溴‑7‑氮杂吲哚的合成a)将5‑溴‑7‑氮杂吲哚啉、非金属脱氢催化剂、溶剂投入到反应瓶内，搅拌均匀，5‑溴7‑氮杂吲哚啉、脱氢催化剂、溶剂的质量比为1:0.50～5:1～10，得到反应混合物G；b)反应混合物G在40～150℃，氧化剂流量为100～400mL/min，反应7～40h，色谱监控原料消失；c)过滤，滤出脱氢催化剂，得到有机层H，回收溶剂，甲醇重结晶，得到5‑溴‑7‑氮杂吲哚产品。...

【技术特征摘要】
1.一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法，以7-氮杂吲哚为原料，低压液相加氢破坏吲哚五元环共轭，经氧化溴化、非金属氧化脱氢制备关键医药中间体5-溴-7-氮杂吲哚，包括以下操作步骤：步骤1：7-氮吲哚啉的合成a)将7-氮杂吲哚、金属催化剂、溶剂加入到高压釜中搅拌均匀，7-氮杂吲哚、金属催化剂、溶剂的质量比1:0.05～0.50:2～8得到反应液A；b)高压釜经过氮气，氢气充分置换后，反应液A在氢气压力为1～2.50Mpa，温度70～150℃反应；c)将步骤b)得到的加氢混合物过滤，过滤金属出催化剂，得到滤液B；d)滤液B回收溶剂后，得到7-氮杂吲哚啉产品；步骤2：5-溴-7-氮杂吲哚啉的合成a)将7-氮杂吲哚啉、溴化剂、卤代烃溶剂投入到反应瓶内，搅拌均匀，7-氮杂吲哚啉、溴化剂、卤代烃溶剂的摩尔比为1:0.50～2:2～20，得到反应混合物C；b)反应混合物C在0～45℃下滴加氧化剂反应，得到混合物D；c)混合物D用亚硫酸氢钠的饱和水溶液中和，直至反应液中红色完全消失，饱和亚硫酸氢钠的质量与反应液D比为1:1～10，分液，得到有机相E和水相F；d)有机相E进行水洗，水量与有机相的质量比为1～5:1；e)步骤(d)得到的有机相E经回收溶剂后，得到5-溴-7-氮杂吲哚啉产...

【专利技术属性】
技术研发人员：王海洋，王守凯，徐喆，赵巍，姜辉，金丹，许浩然，
申请(专利权)人：中钢集团鞍山热能研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21