一种用于治疗血管生成介导疾病的药物及应用制造技术

本发明专利技术属于医药学技术领域，公开了一种用于治疗血管生成介导疾病的药物及应用，提供一种利用三氧化二砷制备的用于治疗血管生成介导疾病的药物；评估用于治疗血管生成介导疾病的药物疗效的方法包括：评估三氧化二砷对关节病变滑膜细胞TSP‑1‑TGF‑β‑CTGF‑VEGF血管增殖功能模块的抑制作用；评估三氧化二砷通过抑制TSP‑1‑TGF‑β‑CTGF‑VEGF血管增殖功能模块进而对病变关节中微血管内皮细胞增殖的抑制作用。本发明专利技术的三氧化二砷可通过抑制TSP‑1‑TGF‑β1‑CTGF‑VEGF功能模块，进而抑制血管增殖，发挥治疗血管增殖性疾病的目的。

Medicine for treating angiogenesis mediated diseases and its application

The invention belongs to the technical field of medicine and pharmacology, and discloses a drug and application for the treatment of angiogenic mediating diseases, and provides a drug used to treat angiogenic mediating diseases by using arsenic trioxide, and a method for evaluating the efficacy of drugs for the treatment of angiogenic mediating diseases, including the assessment of arsenic trioxide. The inhibitory effect of TSP 1 TGF VEGF vascular proliferation function module on synovial synovial cells of joint lesion was used to evaluate the inhibitory effect of arsenic trioxide on the proliferation of microvascular endothelial cells in the diseased joints by inhibiting the TSP vascular proliferation function module of TSP 1 CTGF VEGF. Arsenic trioxide in the present invention can inhibit the proliferation of blood vessels by inhibiting the TSP 1 TGF VEGF beta CTGF VEGF function module, and the purpose of the treatment of vascular proliferation disease.

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗血管生成介导疾病的药物及应用
本专利技术属于医药学
，尤其涉及一种用于治疗血管生成介导疾病的药物及应用。
技术介绍
血管在人体内形成广泛的网络，为身体的每一个部位提供氧气和营养，异常的血管生长和功能是癌症以及炎症性疾病的标志，导致了疾病的进展。血管增殖相关关节疾病中局部病变依赖于新血管形成以确保持续供给病变细胞及炎性细胞氧气和营养。生理情况下，关节滑膜衬里层仅由1-2层细胞组成。在RA等关节病的病理情况下，TNF-α和IL-1等炎性细胞因子促使滑膜细胞数量明显增多，通常细胞会达到4-10层。滑膜中的成纤维样滑膜细胞(fibroblast-likesynoviocytes，FLS)作为滑膜的主要增殖细胞，可在局部分裂，并与外周血来源的单核细胞以及新生血管进一步促进炎性细胞的浸润，还可以进一步诱导滑膜细胞增殖，且为增殖的滑膜组织提供营养物质，表现出局部肿瘤样的生物学行为，侵袭并破坏关节软骨、软骨下骨、肌腱和韧带，最终造成关节畸形和残疾。将RA滑膜组织切片并用内皮细胞特异性抗体染色，可发现滑膜下层存在丰富的毛细血管网，并可见毛细血管后小静脉，血管新生是RA等关节疾病早期一个组织病理学改变，是该类疾病的重要发病环节，抑制新生血管形成可能成为RA等血管增殖相关关节疾病的一种全新的治疗方法。通过作用于血管生成的不同环节，包括对VEGF等生长因子产生的抑制、促血管生成因子的连接(使用抗体或可溶型受体)、阻断下游信号的转导、阻断基质的降解等都可能成为治疗RA的潜在靶标。当前抗血管生成剂的主要靶标是一种称之为血管内皮生长因子(VEGF)的蛋白，它在血管发生中发挥至关重要的作用。尽管多年来众所周知VEGF抑制剂与细胞毒性药物联合治疗，但VEGF抑制剂存在心脑血管的不良反应及其疗效的局限型限制了VEGF抑制剂的临床应用。此外，临床前和临床分析的数据揭示抗血管生成疗法可产生耐受。近十年来，TNF-α拮抗剂已成为治疗风湿性疾病最有力的武器之一，目前临床使用的TNF-α拮抗剂主要有英夫利昔单抗、依那西普及阿达木单抗，它们均可缓解及阻止RA的临床及影像学进展，显著减轻RA患者的症状、改善功能及提高生活质量等。然而，TNF-α拮抗剂也有它的局限性。TNF-α拮抗剂可导致潜在的结核感染或是导致潜在的结核复燃，英国风湿病学会的一项分析显示，应用阿达木单抗后结核的发生率约为144/10000(人次/年)，英夫利昔单抗约为136/10000(人次/年)，依那西普约为39/10000(人次/年)，应用TNF抑制剂治疗后还可导致包括抗ds-DNA抗体在内的自身抗体的出现，对于使用TNF拮抗剂的乙肝或丙肝患者，还需密切注意患者的转氨酶、病毒定量的变化。另外，RA患者的异质性导致许多患者对生物制剂治疗方法反应不佳，一些患者因经济、地域等原因几乎难以接触到这种治疗或是先期罹患肿瘤等疾病而被排除于用药之外。因而，仍然需求用于治疗类风湿关节炎等持续性血管增殖性疾病的改进方法或制剂。根据公开内容，这些需求可通过施用三氧化二砷来实现。目前As2O3对疾病的治疗多局限于血液系统疾病及如胃癌、食管癌、肝癌等恶性实体瘤的治疗，其治病机理多着重于：诱导致病细胞凋亡：①激活有丝分裂原激活的蛋白激酶信号通路；②抑制端粒酶活性及端粒酶逆转录酶基因的表达；③降低线粒体跨膜电位；④下调原癌基因的表达：下调致癌基因表达如Bcl-2、Bcl-XL等，或上调抑癌基因表达如Bax，P53、Bcl-xs等，也可调节细胞周期依赖基因的表达，引起细胞代谢异常，使细胞增殖能力减弱而凋亡或分化。诱导肿瘤细胞分化：主要通过降低原癌基因c-myc等表达，以及上调细胞分化抗原CD11b表达，从而促进白血病细胞成熟、分化。抑制肿瘤细胞增殖：As2O3以剂量依赖方式使细胞周期阻滞。细胞周期存在G1/S期和G2/M期转移2个限制点，处于G2/M期的细胞易于凋亡。As2O3通过抑制细胞周期相关蛋白，如上调CDK6等，下调CDK1和cdc-2的表达，并显著增加P21与cdc-2、CDK4等的结合，导致细胞周期阻滞在G1及G2/M期，最终使细胞不能进入有丝分裂末期而凋亡。直接损伤DNA：As2O3能引起CHOK1细胞染色体畸形和姐妹染色体单体交换，以及DNA断裂和微核产生，抑制DNA修复。抑制肿瘤细胞转移：CD44基因编码产物是一种跨膜糖蛋白，是细胞黏附分子之一，常出现在已发生转移的肿瘤中，认为它是一种肿瘤扩散转移的标志物。研究显示As2O3可显著降低胃癌细胞黏附分子CD44基因编码蛋白的表达。As2O3对荷瘤机体免疫功能的影响：免疫功能的降低是导致肿瘤生长、发展的原因之一。机体内具有抗肿瘤、抗病毒、发挥免疫监督功能的免疫细胞。研究表明As2O3能提高肝癌小鼠机体免疫功能，抑制肿瘤的生长。As2O3的这种作用可能与其使免疫细胞的杀伤力显著增强有关。抗血管生成：当前抗血管生成剂的主要靶标是一种称之为血管内皮生长因子(VEGF)的蛋白，它在血管发生中发挥至关重要的作用。尽管多年来众所周知VEGF抑制剂与细胞毒性药物联合治疗，但VEGF抑制剂存在心脑血管的不良反应及其疗效的局限性限制了VEGF抑制剂的临床应用。此外，临床前和临床分析的数据揭示VEGF抑制剂抗血管生成疗法可产生耐受。总之，尽管大量实验证明As2O3抗血液病及实体肿瘤的机理是多途径、多靶点的，但是通过抗血管生成途径发挥治疗作用的研究尚少，且仅局限于下调血管内皮细胞生长因子(VEGF)的单因子表达与功能方面。本专利基础研究就As2O3通过抑制TSP-1-TGF-β-CTGF-VEGF血管增殖功能模块进而发挥治疗血管增殖性疾病的作用及分子机制进行了较系统的论证，充分说明As2O3抗血管增殖作用还可广泛应用类风湿关节炎等多种血管增殖性疾病的治疗，为As2O3应用提供了更广阔的适应症，也为血管增殖性疾病提供了一种新的治疗药物，同时为药物联合应用或多途径、多靶点导向治疗提供了一种新的工具。根据公开内容，这些需求可通过施用三氧化二砷来实现。血管增殖是类风湿关节炎(RA)早期组织病理学改变之一，是血管翳生成的必要条件，但其机制尚不明确；目前分析表明，血小板反应蛋白-1(TSP-1)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、结缔组织生长因子(CTGF)、血管内皮生长因子(VEGF)这些血管生成因子在RA患者滑膜组织中表达增加，并可能相互作用，对RA滑膜组织血管增殖产生重要影响。虽然生物制剂抗TNF-α治疗对RA有效，但让人忧心的是这种治疗方法会出现多种不良反应，甚至增加恶性肿瘤的发病几率；三氧化二砷(As2O3)已被用来治疗肿瘤等血管增殖性疾病，引起了全世界的广泛关注；然而，As2O3对RA患者滑膜血管新生的作用及分子机制尚不清楚。三氧化二砷治病中，通过抑制TSP-1-TGF-β-CTGF-VEGF功能模块发挥抗血管增殖作用的具体结合蛋白或作用靶点尚不明确，有待深入研究；其难度在于，人体是一个复杂的系统，存在着成千上万的蛋白分子，因此，寻找到三氧化二砷的具体作用靶蛋白分子，需要时间及精力的进一步大量投入；三氧化二砷与其他治疗药物联用的疗效、不良反应、最佳剂量尚不明确，有待进一步研究。综上所述，现有技术存在的问题是：TNF-α拮抗剂也有它的局限本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利用三氧化二砷制备的用于治疗血管生成介导疾病的药物，其特征在于，所述利用三氧化二砷制备的用于治疗血管生成介导疾病的药物组份按质量计由三氧化二砷5mg与氯化钠50mg组成。

【技术特征摘要】
1.一种利用三氧化二砷制备的用于治疗血管生成介导疾病的药物，其特征在于，所述利用三氧化二砷制备的用于治疗血管生成介导疾病的药物组份按质量计由三氧化二砷5mg与氯化钠50mg组成。2.一种如权利要求1所述利用三氧化二砷制备的用于治疗血管生成介导疾病的药物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：采用As(OR)3水解制纯As2O3；其中，R为CH3,C2H5；AsCl3与甲醇或乙醇反应生成As(OR)3，经过滤-蒸馏-精馏-As(OR)3水解-过滤-干燥，得到纯As2O3；将As2O3粉末与氯化钠溶液制成5ml，其中，三氧化二砷5mg，氯化钠50mg。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，As(OR)3水解中，按质量比As(OR)3:H2O＝1:1.6-3；水解的温度为293士5K；干燥步骤中，包括：在真空干燥箱中，对过滤后的As2O3进行热处理；加热速度为1.5℃/min；在等温条件下加热至恒重；AsCl3与甲醇或乙醇反应生成的As(OCH3)3或As(OC2H5)3在343K、363K、373K、413K温度条件下干燥时间分别为43min、19min、14min、3min和116min、55min、17min、4min。4.一种评估权利要求1所述利用三氧化二砷制备的用于治疗血管生成介导疾病的药物疗效的方法，其特征在于，所述评估用于治疗血管生成介导疾病的药...

【专利技术属性】
技术研发人员：张志毅，张跃，张娟，孙佳莹，郑一宁，梅轶芳，
申请(专利权)人：哈尔滨医科大学，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23