用于在患者中口服施用的含有砷的高表面积冻干组合物制造技术

本发明专利技术涉及通过向有此需要的对象口服施用含有砷的冻干组合物从而治疗恶性肿瘤诸如肿瘤或癌症。恶性肿瘤包括各种血液学恶性肿瘤，诸如急性骨髓性白血病(AML)(包括急性前髓细胞性白血病(APL))、骨髓增生异常综合征(MDS)、多发性骨髓瘤(MM)和淋巴瘤以及实体瘤，包括多形性胶质母细胞瘤和乳腺癌。砷治疗已经在若干种癌症的治疗方面显示出巨大的希望，但需要每日静脉内(IV)施用。本发明专利技术涉及一种包含含有砷的冻干组合物的新型制剂。结果，所述制剂实现了与目前正在实践的三氧化二砷的静脉内(IV)施用相当的全身生物利用度。本发明专利技术还涉及一种用于冻干三氧化二砷、制备包含含有砷的冻干组合物的口服制剂的方法，和一种使用所述口服制剂治疗患有恶性肿瘤的对象的方法。

High surface area freeze-dried composition containing arsenic for oral use in patients

The present invention relates to the treatment of malignant tumors, such as tumors or cancers by oral application of a freeze drying composition containing arsenic to the objects in need. Malignant tumors including various hematological malignancies, such as acute myelogenous leukemia (AML) (including acute myeloid leukemia (APL)), myelodysplastic syndrome (MDS) and multiple myeloma (MM) and lymphoma and solid tumors, including pleomorphic glioblastoma and breast cancer. Arsenic therapy has shown great hope in the treatment of several kinds of cancers, but it needs daily intravenous (IV) application. The present invention relates to a novel preparation containing a freeze-drying composition containing arsenic. As a result, the preparation achieved considerable systemic bioavailability of the arsenic trioxide (IV), which is currently being practiced. The invention also relates to a method for freeze-drying arsenic trioxide, preparing an oral preparation containing lyophilized composition containing arsenic, and a method for treating malignant tumor with the oral preparation.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于在患者中口服施用的含有砷的高表面积冻干组合物相关申请的交叉引用本申请要求2015年2月1日提交的美国临时申请号62/110,574和2015年4月3日提交的美国临时申请号62/142,709的权益，其全部内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及通过向对象施用含有砷的冻干组合物来治疗诸如肿瘤或癌症的恶性肿瘤。恶性肿瘤包括各种血液学恶性肿瘤，诸如急性骨髓性白血病(AML)(包括急性前髓细胞性白血病(APL))、骨髓增生异常综合征(MDS)、多发性骨髓瘤(MM)和淋巴瘤；和实体瘤，包括多形性胶质母细胞瘤和乳腺癌。常规的砷治疗已经在若干种癌症的治疗方面显示出巨大的希望，但需要每日静脉内(IV)施用。相比之下，本专利技术的口服制剂提供了与目前正在实践的三氧化二砷的静脉内(IV)施用相当的全身生物利用度。它还展现出超过三(3)个月的保存限期，并提供与静脉内施用方法所提供的相比远远更方便、更低风险和更便宜的施用三氧化二砷的方法。本专利技术还涉及制备含有砷的冻干组合物的方法，制备本专利技术的口服制剂的方法，将该制剂口服施用给对象的方法，以及使用该口服制剂治疗具有恶性肿瘤(例如血液学恶性肿瘤)的对象的方法。背景血液学恶性肿瘤血液学恶性肿瘤是身体造血系统和免疫系统的癌症。血液学恶性肿瘤包括例如白血病、淋巴瘤(霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤。异常细胞生长干扰身体健康血细胞的生成，从而使身体不能保护自身免受感染。血液学恶性肿瘤的新病例占在美国中诊断的癌症病例的约9％，并且每年约有59,200人因该疾病而死亡。这些疾病中有许多发生在儿童中。白血病白血病是骨髓和血液的癌症。其特征在于血细胞的不受控制的生长。美国每年报道约30,000白血病新病例。大多数病例发生在老年人，尽管白血病是儿童期癌症的最常见类型。白血病是急性或慢性的。在急性白血病中，异常血细胞是保持非常不成熟并且不能发挥其正常功能的未成熟细胞。未成熟细胞的数目迅速增加，并且疾病迅速恶化。在慢性白血病中，有一些未成熟细胞存在，但是一般来说，这些细胞更成熟，并且可以发挥其一些正常功能。而且，未成熟细胞的数目比在急性白血病中更慢地增加。因此，慢性白血病逐渐恶化。白血病可以出现在两种主要类型的白细胞——淋巴细胞(淋巴细胞性白血病)或骨髓细胞(骨髓性或髓细胞性白血病)中的任一种中。常见的白血病类型包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)；急性骨髓性白血病(AML)(有时称为急性非淋巴细胞性白血病(ANLL))，如成髓细胞性、前髓细胞性、骨髓单核细胞性、单核细胞性、红白血病性白血病急性中性粒细胞性白血病和骨髓增生异常综合征(MDS)；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；慢性骨髓性(粒细胞性)白血病(CML)；慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)；毛细胞白血病；和真性红细胞增多症和骨髓增生性肿瘤，包括骨髓纤维化真性红细胞增多症和原发性血小板增多症。淋巴瘤有两种主要类型的淋巴瘤——霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤。霍奇金病也称为霍奇金淋巴瘤，是一种特殊形式的淋巴瘤，其中出现称为ReedSternberg(R-S)细胞的特定细胞。这种细胞通常未发现于其它淋巴瘤中。霍奇金病的原因尚不清楚。霍奇金病与其它癌症一样，不具传染性且不能传给其他人。它不是遗传的。霍奇金病的最初症状通常是颈部、腋窝或腹股沟中的无痛肿胀。其它症状可以包括盗汗或未得到解释的发热、体重减轻和疲倦、咳嗽或呼吸困难，以及持续性的全身发痒。约有20种不同类型的非霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤根据其在显微镜下的外观和细胞类型(B细胞或T细胞)进行分类。危险因素包括老龄、女性、免疫系统减弱、人1型嗜T-淋巴细胞病毒(HTLV-1)和EB病毒感染，以及暴露于诸如农药、溶剂和肥料等化学物质。骨髓瘤骨髓瘤是由通常在骨髓中发现的类型的浆细胞组成的恶性肿瘤。骨髓瘤细胞倾向于聚集在骨髓中和在骨的坚硬的外部。有时候，它们仅在一个骨中聚集并形成一个称为浆细胞瘤的单个肿块或肿瘤。然而，在大多数情况下，骨髓瘤细胞聚集在许多骨中，通常形成许多肿瘤并引起其它问题。当发生这种情况时，该疾病称为多发性骨髓瘤，例如但不限于巨细胞骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、局限性骨髓瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、硬化性骨髓瘤、孤立性骨髓瘤、郁积型多发性骨髓瘤、不分泌型骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、浆细胞白血病、孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤。骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征是其中骨髓产生一种或多种类型(白细胞、红细胞或血小板)的无效和看上去异常的细胞的病症。大多数患者是六十岁以上的男性。使用化学疗法和放射后见到继发性骨髓增生异常综合征。体征和症状取决于受影响的细胞的类型。异常白细胞使人更容易感染；异常血小板使人更容易患瘀伤和自发性出血；且异常红细胞引起贫血和疲劳。虽然化学疗法和放射可用于治疗血液学恶性肿瘤，但仍然需要找到更有效和更少毒性的更好的治疗方式和方法来管理疾病，特别是在临床肿瘤学家更加重视癌症患者的生活质量的情况下。本专利技术通过使用包含三氧化二砷的口服组合物从而提供了血液学恶性肿瘤治疗和该疾病的管理的替代方法。砷砷已被当做药物使用了2000多年。在18世纪，开发了一种三氧化二砷(经验式As2O3)在1％w/v碳酸氢钾(福勒氏液)中的溶液以治疗各种感染和恶性疾病。其抑制白细胞的效力首先在1878年被描述(KwongY.L.等人Deliciouspoison：arsenictrioxideforthetreatmentofleukemia,Blood1997；89：3487-8)。因此，三氧化二砷被用于治疗慢性髓细胞性白血病，直到更有效的细胞毒性药物在20世纪40年代取代它。然而，当发现三氧化二砷诱导急性前髓细胞性白血病(APL)细胞的凋亡和分化时，再次出现了对这种疗法的兴趣(ChenG.Q.等人Useofarsenictrioxide(As2O3)inthetreatmentofacutepromyelocyticleukemia(APL)：I.As2O3exertsdose-dependentdualeffectonAPLcellsinvitroandinvivo,Blood1997；89：3345-53；SoignetS.L.等人UnitedStatesmulticenterstudyofarsenictrioxideinrelapsedacutepromyelocyticleukemia.JClinOncol.2001；19：3852-60)。这些体外观察的临床意义已经自此得到证实，因为三氧化二砷在超过90％的这种患者中诱导缓解(ShenZ.X.等人Useofarsenictrioxide(As2O3)inthetreatmentofacutepromyelocyticleukemia(APL)：II.Clinicalefficacyandpharmacokineticsinrelapsedpatients,Blood1997；89：3354-60；SoignetS.L.等人Completeremissionaftertreatmentofacutepromyelocyticleukemiawitharsenictrioxide,NEnglJMed1998；339：1341-8；Niu本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备含有砷的冻干组合物(LCCA)的方法，所述方法包括：(A)将As2O3粉末溶解在水性介质中以形成As2O3溶液；和(B)冻干所述As2O3溶液。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.01 US 62/110574;2015.04.03 US 62/1427091.一种用于制备含有砷的冻干组合物(LCCA)的方法，所述方法包括：(A)将As2O3粉末溶解在水性介质中以形成As2O3溶液；和(B)冻干所述As2O3溶液。2.权利要求1的方法，其中所述将As2O3粉末溶解在水性介质中包括：(I)在有或没有搅拌以及在加入或不加入水的情况下向在容器中的As2O3粉末中加入碱化剂，使pH为约12或更高；(II)在有或没有搅拌以及在加入或不加入水的情况下向所述容器中加入酸，将pH调节至约7至约8；(III)任选地，在有或没有搅拌以及在加入或不加入水的情况下向所述容器中加入表面活性剂，和(IV)任选地，在有或没有搅拌的情况下向所述容器中加入水以产生As2O3溶液。3.权利要求2的方法，其中所述碱化剂包含氢氧化钠(NaOH)、碳酸钠(Na2CO3)或其混合物。4.权利要求2的方法，其中加入的所述碱化剂的量为As2O3粉末的量的约10％至约100％。5.权利要求2的方法，其中所述酸包含盐酸(HCl)。6.权利要求5的方法，其中所述HCl为约6MHCl。7.权利要求2的方法，其中将所述酸加入到所述容器中以将pH调节至约7.2。8.权利要求2的方法，其中所述表面活性剂包含月桂基硫酸钠；吐温β-环糊精；泊洛沙姆；生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)中的至少一种。9.权利要求2的方法，其中加入所述表面活性剂至约0.5％v/v至约4.0％v/v，但不超过约50％As2O3浓度。10.权利要求1的方法，其中所述冻干步骤包括：(A)冷冻所述As2O3溶液以产生冷冻的As2O3产物；和(B)干燥所述As2O3产物以产生所述含有砷的冻干组合物。11.权利要求10的方法，其中所述冷冻步骤包括在约-50℃至约0℃范围内的温度下冷冻所述As2O3溶液。12.权利要求11的方法，其中将所述As2O3溶液在约-40℃冷冻至少约6小时。13.权利要求10的方法，其中所述干燥包括以下三种条件中的至少一种：(I)在至少一个在约-40℃至约50℃的范围内的温度下干燥所述As2O3产物约5分钟至约500min范围内的时间；(II)通过在约5分钟至约500min范围内的时间内将温度从至少一个在约-40℃至约50℃的范围内的第一温度逐渐升高至至少一个在约-40℃至约50℃的范围内的第二温度干燥所述冷冻的As2O3，其中所述至少一个第二温度高于所述至少一个第一温度；和(III)在约300毫托至约1000毫托的范围内对所述冷冻的As2O3产物施加真空约5分钟至约500min范围内的时间。14.权利要求10的方法，其中所述干燥步骤包括在约-30℃和约800毫托下加热所述As2O3产物约60分钟；在-20℃和500毫托下加热所述来自前述步骤的As2O3产物约120分钟；在约-5℃和约500毫托下加热所述来自前述步骤的As2O3产物约120分钟；在约10℃和约500毫托下加热所述来自前述步骤的As2O3产物约60分钟；和在约25℃和约500毫托下加热所述来自前述步骤的As2O3产物约180分钟至300分钟范围内的时间。15.权利要求10的方法，其中所述干燥步骤包括经约60分钟将所述As2O3产物加热至约-30℃和约800毫托并在约-30℃和约800毫托下保持约60分钟；经约60分钟将所述来自前述步骤的As2O3产物加热至约-20℃和约500毫托并在约-20℃和约500毫托下保持约120分钟；经约300分钟将所述来自前述步骤的As2O3产物加热至约-5℃和约500毫托并在约-5℃和约500毫托下保持约120分钟；经约120分钟将所述来自前述步骤的As2O3产物加热至约10℃和约500毫托并在约10℃和约500毫托下保持约60分钟；和经约60分钟将所述来自前述步骤的As2O3产物加热至约25℃和约500毫托并在约25℃和约500毫托下保持约180分钟至300分钟范围内的时间。16.一种包含含有砷的冻干组合物(LCCA)的组合物。17.权利要求16的组合物，其还包含至少一种填充剂和至少一种润滑剂。18.权利要求17的组合物，其中所述组合物通过包括以下步骤的方法制备：(A)将As2O3粉末溶解在水性介质中以形成As2O3溶液；(B)冻干所述As2O3溶液以产生冻干物；(C)筛分所述冻干物以产生冻干的As2O3粉末；(D)任选地，向所述冻干的As2O3粉末中加入至少一种填充剂；(E)任选地，向所述冻干的As2O3粉末中加入一种或多种润滑剂以产生所述As2O3的口服制剂。19.权利要求18的组合物，其中所述将As2O3粉末溶解在水性介质中包括：(I)在有或没有搅拌以及在加入或不加入水的情况下向在容器中的As2O3粉末中加入碱化剂，使pH为约12或更高；(II)在有或没有搅拌以及在加入或不加入水的情况下向所述容器中加入酸，将pH调节至约7至约8；(III)任选地，在有或没有搅拌以及在加入或不加入水的情况下向所述容器中加入表面活性剂，和(IV)任选地，在有或没有搅拌的情况下向所述容器中加入水以产生As2O3溶液。20.权利要求19的组合物，其中所述碱化剂包含氢氧化钠(NaOH)、碳酸钠(Na2CO3)或其混合物。21.权利要求19的组合物，其中加入的所述碱化剂的量为As2O3粉末的量的约10％至约100％。22.权利要求19的组合物，其中所述酸包含盐酸(HCl)。23.权利要求22的组合物，其中所述HCl为约6MHCl。24.权利要求19的组合物，其中将所述酸加入到所述容器中以将pH调节至约7.2。25.权利要求19的组合物，其中所述表面活性剂包含月桂基硫酸钠；吐温β-环糊精；泊洛沙姆；生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)中的至少一种。26.权利要求19的组合物，其中加入所述表面活性剂至约0.5％v/v至约4.0％v/v，但不超过约50％As2O3浓度。27.权利要求18的组合物，其中所述冻干步骤包括：(A)冷冻所述As2O3溶液以产生冷冻的As2O3产物；和(B)干燥所述As2O3产物以产生所述含有砷的冻干组合物。28.权利要求26的组合物，其中所述冷冻步骤包括在约-50℃至约0℃范围内的温度下冷冻所述As2O3溶液。29.权利要求27的组合物，其中将所述As2O3溶液在约-40℃冷冻至少约6小时。30.权利要求26的组合物，其中所述干燥包括以下三种条件中的至少一种：(I)在至少一个在约-40℃至约50℃的范围内的温度下干燥所述As2O3产物约5分钟至约500min范围内的时间；(II)通过在约5分钟至约500min范围内的时间内将温度从至少一个在约-40℃至约50℃的范围内的第一温度逐渐升高至至少一个在约-40℃至约50℃的范围内的第二温度干燥所述冷冻的As2O3，其中所述至少一个第二温度高于所述至少一个第一温度；和(III)在约300毫托至约1000毫托的范围内对所述冷冻的As2O3产物施加真空约5分钟至约500min范围内的时间。31.权利要求26的组合物，其中所述干燥步骤包括在约-30℃和约800毫托下加热所述As2O3产物约60分钟；在-20℃和500毫托下加热所述来自前述步骤的As2O3产物约120分钟；在约-5℃和约500毫托下加热所述来自前述步骤的As2O3产物约120分钟；在约10℃和约500毫托下加热所述来自前述步骤的As2O3产物约60分钟；和在约25℃和约500毫托下加热所述来自前述步骤的As2O3产物约180分钟至300分钟范围内的时间。32.权利要求26的组合物，其中所述干燥步骤包括经约60分钟将所述As2O3产物加热至约-30℃和约800毫托并在约-30℃和约800毫托下保持约60分钟；经约60分钟将所述来自前述步骤的As2O3产物加热至约-20℃和约500毫托并在约-20℃和约500毫托下保持约120分钟；经约300分钟将所述来自前述步骤的As2O3产物加热至约-5℃和约500毫托并在约-5℃和约500毫托下保持约120分钟；经约120分钟将所述来自前述步骤的As2O3产物加热至约10℃和约500毫托并在约10℃和约500毫托下保持约60分钟；和经约60分钟将所述来自前述步骤的As2O3产物加热至约25℃和约500毫托并在约25℃和约500毫托下保持约180分钟至300分钟范围内的时间。33.权利要求17的组合物，其中所述填充剂包含甘露醇；和/或其中所述一种或多种润滑剂包含滑石和/或硬脂酸镁。34.权利要求16的组合物，其中所述组合物是受控释放的口服的固体组合物。35.权利要求16的组合物，其被包封在胶囊中。36.一种用于制备包含含有砷的冻干组合物或冻干的三氧化二砷(As2O3)的口服药物制剂的方法，所述方法包括：(A)将As2O3粉末溶解在水性介质中以形成As2O3溶液；(B)冻干所述As2O3溶液以产生冻干物；(C)筛分所述冻干物以产生冻干的As2O3粉末；(D)任选地，向所述冻干的As2O3粉末中加入至少一种填充剂；(E)任选地，向所述冻干的As2O3粉末中加入一种或多种润滑剂以产生所述As2O3的口服制剂。37.权利要求35的方法，其中所述将As2O3粉末溶解在水性介质中包括：：(I)在有或没有搅拌以及在加入或不加入水的情况下向在容器中的As2O3粉末中加入碱化剂，使pH为约12或更高；(II)在有或没有搅拌以及在加入或不加入水的情况下向所述容器中加入酸，将pH调节至约7至约8；(III)任选地，在有或没有搅拌以及在加入或不加入水的情况下向所述容器中加入表面活性剂，和(IV)任选地，在有或没有搅拌的情况下向所述容器中加入水以产生As2O3溶液。38.权利要求36的方法，其中所述碱化剂包含氢氧化钠(NaOH)、碳酸钠(Na2CO3)或其混合物。39.权利要求36的方法，其中加入的所述碱化剂的量为As2O3粉末的量的约10％至约100％。40.权利要求36的方法，其中所述酸包含盐酸(HCl)。41.权利要求39的方法，其中所述HCl为约6MHCl。42.权利要求36的方法，其中将所述酸加入到所述容器中以将pH调节至约7.2。43.权利要求36的方法，其中所述表面活性剂包含月桂基硫酸钠；吐温β-环糊精；泊洛沙姆；生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)中的至少一种。44.权利要求36的方法，其中加入所述表面活性剂至约0.5％v/v至约4.0％v/v，但不超过约50％As2O3浓度。45.权利要求35的方法，其中所述冻干步骤包括：(A)冷冻所述As2O3溶液以产生冷冻的As2O3产物；和(B)干燥所述As2O3产物以产生所述含有砷的冻干组合物。46.权利要求44的方法，其中所述冷冻步骤包括在约-50℃至约0℃范围内的温度下冷冻所述As2O3溶液。47.权利要求45的方法，其中将所述As2O3溶液在约-40℃冷冻至少约6小时。48.权利要求44的方法，其中所述干燥包括以下三种条件中的至少一种：(I)在至少一个在约-40℃至约50℃的范围内的温度下干燥所述As2O3产物约5分钟至约500min范围内的时间；(II)通过在约5分钟至约500min范围内的时间内将温度从至少一个在约-40℃至约50℃的范围内的第一温度逐渐升高至至少一个在约-40℃至约50℃的范围内的第二温度干燥所述冷冻的As2O3，其中所述至少一个第二温度高于所述至少一个第一温度；和(III)在约300毫托至约1000毫托的范围内对所述冷冻的As2O3产物施加真空约5分钟至约500min范围内的时间。49.权利要求44的方法，其中所述干燥步骤包括在约-30℃和约800毫托下加热所述As2O3产物约60分钟；在-20℃和500毫托下加热所述来自前述步骤的As2O3产物约120分钟；在约-5℃和约500毫托下加热所述来自前述步骤的As2O3产物约120分钟；在约10℃和约500毫托下加热所述来自前述步骤的As2O3产物约60分钟；和在约25℃和约500毫托下加热所述来自前述步骤的As2O3产物约180分钟至300分钟范围内的时间。50.权利要求44的方法，其中所述干燥步骤包括经约60分钟将所述As2O3产物加热至约-30℃和约800毫托并在约-30℃和约800毫托下保持约60分钟；经约60分钟将所述来自前述步骤的As2O3产物加热至约-20℃和约500毫托并在约-20℃和约500毫托下保持约120分钟；经约300分钟将所述来自前述步骤的As2O3产物加热至约-5℃和约500毫托并在约-5℃和约500毫托下保持约120分钟；经约120分钟将所述来自前述步骤的As2O3产物加热至约10℃和约500...

【专利技术属性】
技术研发人员：K瓦迪，K库鲁马达利，
申请(专利权)人：奥森尼斯控股有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US