替格瑞洛中间体1的合成反应程度测定方法及应用技术

本发明专利技术属于分析化学领域，具体涉及一种替格瑞洛中间体1的合成反应程度测定方法。该测定通过对反应液中原料SM2进行定量检测来完成，采用高效液相色谱‑配备蒸发光散射检测器进行测定。该方法首先建立设定SM2含量的计算模型，所述计算模型为：lgY＝algX+b，其中Y为蒸发光散射检测器检测到的峰面积，X为SM2的含量，a、b为常数。将测得的SM2的峰面积代入所得线性方程，求得供试品溶液中SM2的含量，进而求得反应液中SM2含量，即可知替格瑞洛中间体1的合成反应程度。本发明专利技术提供的替格瑞洛中间体1的合成反应程度测定方法，对于实现替格瑞洛的工艺收率提高，质量控制及安全性保证具有极其重要的意义。

Determination method and application of synthetic reaction degree of intermediate of 1

The invention belongs to the field of analytical chemistry, and specifically relates to a method for determining the degree of synthetic reaction of the intermediate of 1. The determination was carried out by quantitative detection of SM2 in the reaction liquid. The HPLC was equipped with evaporative light scattering detector. The method first sets up a calculation model for setting the content of SM2. The calculation model is lgY = algX+b, in which Y is the peak area detected by the evaporative light scattering detector, X is the content of SM2, and a and B are constant. The peak area of the measured SM2 is replaced by the linear equation, and the content of SM2 in the sample solution is obtained. Then the content of SM2 in the reaction liquid can be obtained, which can be known as the synthetic reaction degree of the Grillo intermediate 1. The method for the determination of the degree of synthesis reaction of the 1 of the intermediate in the present invention is of great significance to the improvement of the yield, quality control and safety.

【技术实现步骤摘要】
替格瑞洛中间体1的合成反应程度测定方法及应用
本专利技术属于分析化学领域，具体涉及一种通过测定起始原料SM2含量来完成替格瑞洛中间体1的合成反应程度测定的方法及其应用。
技术介绍
替格瑞洛是抗血小板聚集药，可用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。本公司生产的原料药替格瑞洛由起始原料SM1和起始原料SM2发生取代反应生成中间体1，中间体1与亚硝酸钠发生环合反应生成未分离中间体2，未分离中间体2与SM3发生取代反应生成未分离中间体3，未分离中间体3经盐酸水解得到中间体4，即粗品，中间体4经乙腈精制后得到替格瑞洛成品。替格瑞洛合成路线如下：从上述合成路线可知，SM1分子式为：4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶，化学结构式如下：SM2分子式为：2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐，化学结构式如下：替格瑞洛中间体1分子式为：2-((3a本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种替格瑞洛中间体1的合成反应程度测定方法，所述中间体1合成反应的反应式为：

【技术特征摘要】
1.一种替格瑞洛中间体1的合成反应程度测定方法，所述中间体1合成反应的反应式为：其特征在于，所述测定方法通过对反应液中SM2进行定量检测来完成，采用高效液相色谱-配备蒸发光散射检测器进行SM2含量测定，其中SM2的含量为其游离态的含量。2.根据权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述高效液相色谱的色谱柱以硅胶为基质，以键合烷基酰胺基为填料。3.根据权利要求1或2所述的测定方法，其特征在于，包括以下步骤：1)反应液经稀释剂稀释得供试品溶液；2)供试品溶液通过高效液相色谱柱，流动相液洗脱完成分离，并通过蒸发光散射检测器检测得到SM2峰面积Y’；3)计算：①取三个以上浓度经稀释剂稀释的SM2溶液和稀释剂过高效液相色谱柱完成分离，并通过蒸发光散射检测器检测得到峰面积Y；②使用log/log双对数方法产生线性曲线：不同浓度SM2溶液的对数浓度lgX对对数峰面积lgY进行线性回归，计算得到线性方程和相关系数r，r>0.999...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈静，唐舒棠，唐朝军，
申请(专利权)人：重庆华邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50