一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯合成工艺的改进方法技术

本发明专利技术公开了一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯合成工艺的改进方法，属于有机合成的技术领域。本发明专利技术采用如下技术方案，包括以下步骤：①正十六烷基溴(2)和1，3‑丙二醇(3)反应得3‑正十六烷氧基丙醇(4)；②PMPA(5)经氯代得酰氯中间体(6)；③酰氯中间体(6)和3‑正十六烷氧基丙醇(4)酯化得中间体(7)；④中间体(7)经水解、重结晶得正十六烷氧丙基替诺福韦酯(1)，总收率约为62％，纯度大于99％。其主要优点是物料易得、操作简便、成本较低，有利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯合成工艺的改进方法
本专利技术属于有机合成的
，具体的涉及一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯合成工艺的改进方法。
技术介绍
正十六烷氧丙基替诺福韦酯(Hexadecyloxypropyltenofovir，CMX157)，化学名为(R)-9-{2-[(正十六烷氧丙基)膦酸甲氧]丙基}腺嘌呤，属于核苷类抗乙肝病毒药物，通过模拟天然核苷的结构，与HBV病毒的天然底物dNTP竞争HBV的结合位点，嵌入正在合成的病毒DNA链，终止DNA链的延长，从而抑制HBV病毒的DNA聚合酶和逆转录酶的复制，最终抑制病毒复制。替诺福韦含有磷酸基团，在生理pH条件下通常因带负电荷而极性太强，不易通过生物膜，因此口服生物利用度较差。Chimerix公司为解决此问题，开发了其前药CMX157。CMX157给药后在体内转化为替诺福韦，在肝细胞中释放高浓度的具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸(TFV-DP)，增加其生物利用度。该药有较高的抗病毒活性，不良反应少。ContraVir公司的原研合成路线(Antimicrob.AgentsChemother.2007，51，3505-3509本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯(1)合成工艺的改进方法，其特征在于按照下述步骤进行：(1)(R)‑9‑[2‑(磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤(5)在无水溶剂中，与一定比例的卤化剂反应制得(R)‑9‑[2‑(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)；(2)(R)‑9‑[2‑(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)在无水溶剂中，在碱性条件下，与3‑正十六烷氧基丙醇(4)反应制得(R)‑9‑{2‑{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)；(3)(R)‑9‑{2‑{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)水解制得(R)‑9‑{2‑[(正十六烷氧丙基)膦酸甲氧]丙基}腺嘌呤(1)粗品；(4)(R)‑...

【技术特征摘要】
1.一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯(1)合成工艺的改进方法，其特征在于按照下述步骤进行：(1)(R)-9-[2-(磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤(5)在无水溶剂中，与一定比例的卤化剂反应制得(R)-9-[2-(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)；(2)(R)-9-[2-(二氯膦酸甲氧)丙基]腺嘌呤(6)在无水溶剂中，在碱性条件下，与3-正十六烷氧基丙醇(4)反应制得(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)；(3)(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)水解制得(R)-9-{2-[(正十六烷氧丙基)膦酸甲氧]丙基}腺嘌呤(1)粗品；(4)(R)-9-{2-[(正十六烷氧丙基)膦酸甲氧]丙基}腺嘌呤(1)粗品经重结晶得到正十六烷氧丙基替诺福韦酯(1)。2.根据权利要求1所述的一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯的改进方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的卤化剂，选自氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三光气、三氯氧磷、NCS，本发明优选为氯化亚砜；(R)-9-[2-(磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤(5)与氯化亚砜的摩尔量比为1∶1～2。3.根据权利要求1所述的一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯的改进方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的无水溶剂，选自丙酮、丁酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、DMSO、三乙胺、吡啶、正己烷、环己烷、石油醚、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺的一种或多种，本发明优选为乙腈；(R)-9-[2-(磷酸甲氧基)丙基]腺嘌呤(5)与溶剂的质量体积比为1∶5～20。4.根据权利要求1所述的一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯的改进方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的无水溶剂，选自丙酮、丁酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、DMSO、三乙胺、吡啶、正己烷、环己烷、石油醚、N-...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱林，金鑫，胡孔泉，孟海燕，陈国华，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32