治疗β‑ENaC‑相关疾病的有机组合物制造技术

本公开内容涉及用于治疗β‑ENaC相关性疾病的方法中的RNAi活性剂，所述疾病例如囊性纤维化、1型假性醛固酮减少症(PHA1)、李德尔综合征、高血压、碱中毒、低钾血症和肥胖相关性高血压，使用治疗有效量的针对β‑ENaC的RNAi活性剂。

Organic compounds for the treatment of ENaC related diseases

The present disclosure relates to a RNAi active agent used in the treatment of a beta ENaC related disease, such as cystic fibrosis, type 1 pseudoaldosterone reduction (PHA1), Li De's syndrome, hypertension, alkalosis, hypokalemia, and obesity related hypertension, so as to use a therapeutic effective dose of RNAi for beta ENaC. Sex agent.

【技术实现步骤摘要】
治疗β-ENaC-相关疾病的有机组合物本申请是申请日为2011年4月20日、专利技术名称为“治疗β-ENaC-相关疾病的有机组合物”的中国专利申请201180030997.X(国际申请号PCT/EP2011/056299)的分案申请。基于35U.S.C.§119(a)-(d)，本申请要求于2010年4月23日提交的美国临时申请61/327,379，和于2010年5月11日提交的美国临时申请61/333,398的优先权，其内容通过引用全文整合到本文中。专利技术背景环境和机体之间的粘膜表面具有多种保护机制。一种防御形式是用液体清洁表面。液体的量反映了在上皮液体分泌(通常反映了与水和阳离子的反荷离子偶联的阴离子分泌作用)和液体吸收(通常反映了与水和反荷阴离子偶联的Na+吸收)之间的平衡。许多粘膜表面疾病是由分泌(太少)和吸收(太多)之间失衡导致液体过少而引起的。一种平衡液体层的方法是减少Na+通道介导的液体吸收。非电压门控的阿米洛利敏感型钠通道控制许多器官中的液体和电解质的跨上皮运输。许多紧密型上皮的顶膜含有钠通道，其主要特征是与利尿剂阻断剂阿米洛利的高亲和力。这些通道介导钠主动重吸收的第一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含RNAi活性剂的组合物，其中所述RNAi活性剂包含正义链和反义链，其中所述正义链和所述反义链两者都在18至30个核苷酸之间，并且其中：a.所述RNAi活性剂的反义链的序列包含与SEQ ID NO：126的序列相差0,1,2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸；并且所述RNAi活性剂的正义链的序列包含与SEQ ID NO：125的序列相差0,1,2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸；或b.所述RNAi活性剂的反义链的序列包含与SEQ ID NO：142的序列相差0,1,2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸；并且所述RNAi活性剂的正义链的序列包含与SEQ ID NO：141的序列相差0,1...

【技术特征摘要】
2010.04.23 US 61/327,379;2010.05.11 US 61/333,3981.一种包含RNAi活性剂的组合物，其中所述RNAi活性剂包含正义链和反义链，其中所述正义链和所述反义链两者都在18至30个核苷酸之间，并且其中：a.所述RNAi活性剂的反义链的序列包含与SEQIDNO：126的序列相差0,1,2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸；并且所述RNAi活性剂的正义链的序列包含与SEQIDNO：125的序列相差0,1,2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸；或b.所述RNAi活性剂的反义链的序列包含与SEQIDNO：142的序列相差0,1,2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸；并且所述RNAi活性剂的正义链的序列包含与SEQIDNO：141的序列相差0,1,2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸；或c.所述RNAi活性剂的反义链的序列包含与SEQIDNO：140的序列相差0,1,2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸；并且所述RNAi活性剂的正义链的序列包含与SEQIDNO：139的序列相差0,1,2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。2.权利要求1的组合物，其中组合物进一步包含针对β-ENaC的第二种RNAi活性剂。3.权利要求1的组合物，其中RNAi活性剂包含至少一种修饰的主链和/或至少一个2’-修饰的核苷酸。4.权利要求1－3任一项的组合物，其中RNAi活性剂与一种或多种活性剂连接，其中所述一种或多种活性剂选自：诊断性化合物、报道基团、交联剂、核酸酶抗性赋予部分、天然或非常见核苷碱基、亲脂性分子、脂类、山楂醇、龙舌兰皂苷配基、薯蓣皂苷配基、萜、萨洒皂苷配基、无羁萜-3β-醇-衍生的石胆酸、维生素、碳水化合物、天然聚合物、低分子量或中等分子量聚合物、蛋白质结合活性剂、整联蛋白靶向分子、聚阳离子、肽、和肽模拟物。5.权利要求4的组合物，其中所述RNAi活性剂连接至一种或多种合成的碳水化合物。6.权利要求4的组合物，其中所述RNAi活性剂连接至一种或多种蛋白质结合剂。7.权利要求4的组合物，其中所述RNAi活性剂连接至一种或多种整联蛋白靶向分子。8.权利要求1的组合物，其中所述RNAi活性剂包含至少一种选自下组的2’-修饰，所述组由2'-脱氧、2'-脱氧-2’-氟代、2’-O-甲基、2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)、2'-O-氨基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲基氨基乙基(2'-O-DMAOE)、2'-O-二甲基氨基丙基(2'-O-DMAP)、2'-O-二甲基氨基乙氧基乙基(2'-O-DMAEOE)和2'-O-N-甲基乙酰氨基(2'-O-NMA)组成。9.权利要求1的组合物，其中所述RNAi活性剂包含硫代磷酸酯和/或2'-修饰的核苷酸。10.权利要求1的组合物，其中所述RNAi活性剂在所述正义链和/或所述反义链上包含任选的1-6个额外的核苷酸。11.权利要求1的组合物，其中所述RNAi活性剂包含正义链和反义链，其中所述正义链和所述反义链两者都在18至30个核苷酸之间，并且其中：a.所述RNAi活性剂的反义链的序列包含与SEQIDNO：126的序列相差0,1,2或3个核苷酸的至少19个连续核苷酸；并且所述RNAi活性剂的正义链的序列包含与SEQIDNO：125的序列相差0,1,2或3个核苷酸的至少19个连续核苷酸；或b.所述RNAi活性剂的反义链的序列包含与SEQIDNO：142的序列相差0,1,2或3个核苷酸的至少19个连续核苷酸；并且所述RNAi活性剂的正义链的序列包含与SEQIDNO：141的序列相差0,1,2或3个核苷酸的至少19个连续核苷酸；或c.所述RNAi活性剂的反义链的序列包含与SEQIDNO：140的序列相差0,1,2或3个核苷酸的至少19个连续核苷酸；并且所述RNAi活性剂的正义链的序列包含与SEQIDNO：139的序列相差0,1,2或3个核苷酸的至少19个连续核苷酸。12.权利要求1的组合物，其中所述RNAi活性剂包含正义链和反义链，其中所述正义链和所述反义链两者都在18至30个核苷酸之间，并且其中：a.所述RNAi活性剂的反义链的序列包含与SEQIDNO：126的序列相差0或1个核苷酸的至少18个连续核苷酸；并且所述RNAi活性剂的正义链的序列包含与SEQIDNO：125的序列相差0或1个核苷酸的至少18个连续核苷酸；或b.所述RNAi活性剂的反义链的序列包含与SEQIDNO：142的序列相差0或1个核苷酸的至少18个连续核苷酸；并且所述RNAi活性剂的正义链的序列包含与SEQIDNO：141的序列相差0或1个核苷酸的至少18个连续核苷酸；或c.所述RNAi活性剂的反义链的序列包含与SEQIDNO：140的序列相差0或1个核苷酸的至少18个连续核苷酸；并且所述RNAi活性剂的正义链的序列包含与SEQIDNO：139的序列相差0或1个核苷酸的至少18个连续核苷酸。13.权利要求1的组合物，其中所述RNAi活性剂包含正义链和反义链，其中所述正义链和所述反义链两者都在18至30个核苷酸之间，并且其中：a.所述RNAi活性剂的反义链的序列包含SEQIDNO：126的序列；并且所述RNAi活性剂的正义链的序列包含SEQIDNO：125的序列；或b.所述RNAi活性剂的反义链的序列包含SEQIDNO：142的序列；并且所述RNAi活性剂的正义链的序列包含SEQIDNO：141...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·德福格罗尔斯，J·L·迪纳尔，E·海克曼，G·欣克尔，S·米尔斯坦，AM·普里奇诺，A·斯普拉格，
申请(专利权)人：箭头制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US