抗体制造技术

本发明专利技术提供一种骨髓瘤治疗用的医药组合物的有效成分。本发明专利技术的抗体在人类整合素β7的包含第20～109号氨基酸残基的区域具有表位。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗体
本专利技术揭示一种新的抗体及其应用等。
技术介绍
作为产生浆细胞的肿瘤性增殖的疾病的代表例的多发性骨髓瘤在全部癌中约占1％，在全部血液学恶性肿瘤中占超过10％。多发性骨髓瘤是存在于骨髄中的浆细胞癌化(结果成为异常的浆细胞)而单克隆性地增殖的疾病。在多发性骨髓瘤中，异常的浆细胞(骨髓瘤细胞)在体内的骨髄中扩散，遍及全身骨髄而进行增殖。如果异常的浆细胞增殖，则会出现包括骨的破裂在内的各种症状。由骨髓瘤细胞产生作为异常免疫球蛋白的M蛋白质，血中的M蛋白质浓度上升，导致血液变粘稠。M蛋白质不会作为识别侵入至体内的病原体等异物的原本抗体发挥功能，因此还会导致免疫力降低。这些会对多个器官产生影响，而产生各种症候。具代表性的症候是骨的疼痛和损伤、高钙症、肾损伤或肾衰竭、贫血等。目前，作为多发性骨髓瘤的治疗，主要进行蛋白酶体抑制剂、沙利度胺(Thalidomide)和作为其衍生物的来那度胺(Lenalidomide)等免疫调节药物(iMIDs)、及美法仑(merphalan)和泼尼松(Prednisone)的并用等化学疗法、以及造血干细胞移植。但是，骨髓瘤细胞在多数情况下几乎都对这些治疗药获得抗性。因此，就目前的治疗方法而言，现实情况是发病后的平均存活时间为3～5年左右，且骨髓瘤患者的预后不良。另外，这些治疗药并非仅特异性地作用于靶肿瘤细胞，对于正常细胞也显示出毒性，结果存在伴有严重副作用的问题。业界尝试开发应用单克隆抗体的多发性骨髓瘤的治疗方法。例如认为抗CS1抗体及抗CD38抗体等有前景(非专利文献1及2)。并且，专利文献1中披露了将抗人CD48单克隆抗体作为有效成分的以多发性骨髓瘤等为对象的治疗药。整合素在活体内主要形成α链与β链的异源二聚体，在细胞表层上作为受体而发挥功能。这种整合素的α链与β链的组合有多种。另外，非专利文献4～6中披露了包含对特定抗原具有亲和性的抗原识别部位的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开公报2010/117059非专利文献非专利文献1：JournalofClinicalOncology,2012Jun1；30(16):1953-9.非专利文献2：Journalofimmunology,2011Feb1；186(3):1840-8.非专利文献3：JBiolChem.2012May4；287(19):15749-59.非专利文献4：JImmunol.2009Nov1；183(9):5563-74.非专利文献5：NEnglJMed.2014Oct16；371(16):1507-17.非专利文献6：NatBiotechnol.2002Jan；20(1):70-5.
技术实现思路
[专利技术所要解决的问题]抗CS1抗体对于骨髓瘤细胞的特异性相对较高，但单独使用抗体时的抗骨髓瘤效果并不好，且单剂在临床试验中没有显示出有效性。发现通过与来那度胺并用，抗CS1抗体的抗肿瘤效果会上升，认为目前的目标是得到将两者并用的批准。另一方面，CD38也在包括CD34阳性造血祖细胞在内的大多正常血液细胞中表达，因此是作为多发性骨髓瘤的治疗靶而特异性低的抗原。本专利技术的主题之一在于基于这种现状，提供一种对于多发性骨髓瘤等伴有浆细胞的肿瘤性增殖的疾病等的更有效的治疗方法。[解决问题的技术手段]本专利技术人等为了解决这种问题而进行了努力研究，结果以和骨髓瘤细胞及其祖细胞特异性地结合为指标加以筛选，而获得MMG49抗体。然后，确认该抗体结合在人类整合素β7的特定区域，发现使用该抗体的抗原识别部位所制作的CAR-T细胞对于骨髓瘤的治疗非常有用。另外，还确认了MMG49抗体的表位存在于人类整合素β7的包含第20～109号氨基酸残基的区域。本专利技术是基于这种见解而完成，包括以下所示的多个方面的专利技术。(I)抗体抗体(I)包括以下的(I-1)至(I-25)所示的抗体。(I-1)一种抗体，其是抗人类整合素β7抗体，且在人类整合素β7的包含第20～109号氨基酸残基的区域具有表位。(1-1A)根据(I-1)所述的抗体，其在人类整合素β7的包含第33～109号氨基酸残基的区域具有表位。(1-1B)根据(I-1)所述的抗体，其在人类整合素β7的包含第20～90号氨基酸残基的区域具有表位。(1-1C)根据(I-1)所述的抗体，其在人类整合素β7的包含第33～90号氨基酸残基的区域具有表位。(I-2)根据(I-1)所述的抗体，其在人类整合素β7的包含第379～721号氨基酸残基的区域的至少一部分的存在下，对所述表位的亲和性上升。(I-3)根据(I-2)所述的抗体，其在人类整合素β7的包含第417～721号氨基酸残基的区域的至少一部分的存在下，对所述表位的亲和性上升。(I-4)根据(I-2)所述的抗体，其在人类整合素β7的包含第564～721号氨基酸残基的区域的至少一部分的存在下，对所述表位的亲和性上升。(I-5)根据(I-2)所述的抗体，其在人类整合素β7的包含第379～563号氨基酸残基的区域的至少一部分的存在下，对所述表位的亲和性上升。(I-6)根据(I-2)所述的抗体，其在人类整合素β7的包含第417～563号氨基酸残基的区域的至少一部分的存在下，对所述表位的亲和性上升。(I-7)根据(I-2)所述的抗体，其在人类整合素β7的包含第379～416号氨基酸残基的区域的至少一部分的存在下，对所述表位的亲和性上升。(I-8)根据(I-1)至(I-7)中任一项所述的抗体，其通过将人类整合素β7活化而对所述表位的亲和性上升。(I-9)一种抗体，其是抗人类整合素β7抗体，且对于在骨髓瘤细胞中表达的人类整合素β7的亲和性高于对于在正常细胞中表达的人类整合素β7的亲和性。(I-10)根据(I-1)至(I-9)中任一项所述的抗体，其具有和MMG49抗体相同的表位。(I-11)根据(I-1)至(I-10)中任一项所述的抗体，其包含重链可变区及/或轻链可变区，该重链可变区包含：具有序列编号1所示的氨基酸序列的重链CDR1、具有序列编号2所示的氨基酸序列的重链CDR2及/或具有序列编号3所示的氨基酸序列的重链CDR3，该轻链可变区包含：具有序列编号6所示的氨基酸序列的轻链CDR1、具有序列编号7所示的氨基酸序列的轻链CDR2及/或具有序列编号8所示的氨基酸序列的轻链CDR3。(I-12)根据(I-1)至(I-10)中任一项所述的抗体，其包含具有序列编号4所示的氨基酸序列的重链可变区及/或具有序列编号9所示的氨基酸序列的轻链可变区。(I-13)根据(I-1)至(I-12)中任一项所述的抗体，其是Fv、scFv、双链抗体(diabody)、三链抗体(triabody)、四链抗体(tetrabody)或这些的组合。(I-14)根据(I-1)至(I-11)中任一项所述的抗体，其包含恒定区。(I-15)根据(I-1)至(I-12)及(I-14)中任一项所述的抗体，其是嵌合抗体。(I-16)根据(I-1)至(I-12)及(I-14)中任一项所述的抗体，其是人源化抗体。(I-17)根据(I-1)至(I-12)及(I-14)中任一项所述的抗体，其是人类抗体。(I-18)根据(I-1)至(I-12)及(I-14)至(I-17)中任一项所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗体，其是抗人类整合素β7抗体，且在人类整合素β7的包含第20～109号氨基酸残基的区域具有表位。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.11 JP 2015-1592401.一种抗体，其是抗人类整合素β7抗体，且在人类整合素β7的包含第20～109号氨基酸残基的区域具有表位。2.根据权利要求1所述的抗体，其在人类整合素β7的包含第379～721号氨基酸残基的区域的至少一部分的存在下，对所述表位的亲和性上升。3.根据权利要求1或2所述的抗体，其通过将人类整合素β7活化而使对所述表位的亲和性上升。4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗体，其包含重链可变区及/或轻链可变区，该重链可变区包含：具有序列编号1所示的氨基酸序列的重链CDR1、具有序列编号2所示的氨基酸序列的重链CDR2及/或具有序列编号3所示的氨基酸序列的重链CDR3，该轻链可变区包含：具有序列编号6所示的氨基酸序列的轻链CDR1、具有序列编号7所示的氨基酸序列的轻链CDR2及/或具有序列编号8所示的氨基酸序列的轻链CDR3。...

【专利技术属性】
技术研发人员：保仙直毅，杉山治夫，熊之乡淳，高木淳一，
申请(专利权)人：国立大学法人大阪大学，
类型：发明
国别省市：日本,JP