3‑氨基‑1,5,6,7‑四氢‑4H‑吲哚‑4‑酮制造技术

本文描述的式(I)的化合物

3 1,5,6,7 four amino hydrogen 4H indole 4 ketone

Compounds described in this article (I)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3-氨基-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮专利技术的应用领域本专利技术涉及取代的四氢-4H-吲哚-4-酮化合物，其制备方法及其用途。专利技术背景癌细胞的一个最基本的特征是它们保持长期增殖的能力，而在正常组织中，进入和发展通过细胞分裂周期受到严格控制，以便确保细胞数量的动态平衡和维持正常组织功能。丧失增殖控制作为癌症的6个标志之一受到重视[HanahanD和WeinbergRA,Cell100,57,2000;HanahanD和WeinbergRA,Cell144,646,2011]。真核细胞分裂周期(或细胞周期)通过协调和调控顺序的事件来确保基因组的复制及其分配至子细胞。细胞周期分为4个连续的阶段：1.G1期代表DNA复制之前的时间，其中细胞生长并对外界刺激敏感；2.在S期中，细胞复制其DNA，并且3.在G2期中，准备进入有丝分裂；4.在有丝分裂(M期)中，通过构建自微管的纺锤体装置支持，复制的染色体分离，并且完成细胞分裂为两个子细胞。为了确保染色体精确分配至子细胞所需的非常高的保真度，通过细胞周期受到严格调控和控制。发展通过周期所必需的酶必须在正确的时间激活，并且还一通过相应阶段就再次关闭。如果检测到DNA损伤，或者DNA复制或纺锤体装置的产生尚未完成，则相应的控制点(“检验点”)终止或延迟发展通过细胞周期。有丝分裂检验点(也称作纺锤体检验点或纺锤体组装检验点)控制纺锤体装置的微管准确附着至复制的染色体的着丝粒(微管的附着位点)。只要未附着的着丝粒存在，则有丝分裂检验点活化并产生等待信号，为分裂细胞提供时间以确保每个着丝粒附着至纺锤体极，并且纠正附着错误。因此有丝分裂检验点防止具有未附着或错误附着的染色体的有丝分裂细胞完成细胞分裂[SuijkerbuijkSJ和KopsGJ,Biochem.Biophys.Acta1786,24,2008;MusacchioA和SalmonED,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.8,379,2007]。一旦所有的着丝粒以正确的两极(双定向)形式与有丝分裂纺锤体极附着，则满足检验点，并且该细胞进入后期，继续进行有丝分裂。有丝分裂检验点由多种必需蛋白的复杂网络建立，包括MAD(有丝分裂阻滞缺陷蛋白，MAD1-3)和Bub(苯并咪唑出芽抑制解除同源物蛋白，Bub1-3)家族的成员、Mps1激酶、cdc20以及其他组分[在Bolanos-GarciaVM和BlundellTL,TrendsBiochem.Sci.36,141,2010中综述]，这些中的许多在增殖细胞(例如癌细胞)和组织中过度表达[YuanB等人,Clin.CancerRes.12,405,2006]。未得到满足的有丝分裂检验点的主要功能是保持后期促进复合物/细胞周期体(APC/C)处于失活状态。检验点一得到满足，APC/C泛素-连接酶就靶向细胞周期蛋白B和紧固蛋白以进行蛋白降解，导致配对的染色体分离并退出有丝分裂。在用微管不稳定药物处理酵母酿酒酵母(S.cerevisiae)的细胞时，Ser/Thr激酶Bub1的失活突变防止发展通过有丝分裂的延迟，这导致鉴定Bub1为有丝分裂检验点蛋白[RobertsBT等人,Mol.CellBiol.,14,8282,1994]。许多最近的出版物提供了Bub1在有丝分裂期间扮演多种角色的证据，这已由Elowe综述[EloweS,Mol.Cell.Biol.31,3085,2011]。具体地，Bub1是结合至复制的染色体的着丝粒的第一有丝分裂检验点蛋白之一，并且可能作为支架蛋白以构成有丝分裂检验点复合物。此外，通过组蛋白H2A的磷酸化，Bub1将蛋白shugoshin定位至染色体的着丝粒区以防止配对的染色体过早分离[Kawashima等人,Science327,172,2010]。此外，与Thr-3磷酸化的组蛋白H3一起，shugoshin蛋白的功能为包括蛋白存活蛋白、borealin、INCENP和AuroraB在内的染色体乘客复合体的结合位点。染色体乘客复合体在有丝分裂检验点机制中被视为张力传感器，有丝分裂检验点机制消除错误形成的微管-着丝粒附着例如同极(两个姐妹着丝粒附着至一个纺锤体极)或单极定向(merotelic)(一个着丝粒附着至两个纺锤体极)附着[WatanabeY,ColdSpringHarb.Symp.Quant.Biol.75,419,2010]。最近的数据表明Bub1激酶导致的组蛋白H2A在Thr121处的磷酸化足以使AuroraB激酶定位以实现附着错误校正检验点[Ricke等人，J.CellBiol.199,931-949,2012]。不完整的有丝分裂检验点功能已与非整倍性和肿瘤发生关联[WeaverBA和ClevelandDW,CancerRes.67,10103,2007;KingRW,BiochimBiophysActa1786,4,2008]。相比之下，已认识到有丝分裂检验点的完全抑制造成严重的染色体错误分离并在肿瘤细胞中诱导凋亡[KopsGJ等人,NatureRev.Cancer5,773,2005;SchmidtM和MedemaRH,CellCycle5,159,2006;SchmidtM和BastiansH,DrugRes.Updates10,162,2007]。因此，通过有丝分裂检验点组分如Bub1激酶的药理学抑制而废除有丝分裂检验点代表治疗增殖性病症的新途径，所述增殖性病症包括实体瘤如癌、肉瘤、白血病和淋巴恶性肿瘤或者与不受控制的细胞增殖相关的其他病症。本专利技术涉及抑制Bub1激酶的化合物。已确定的抗有丝分裂药物如长春花生物碱、紫杉烷类或埃坡霉素激活有丝分裂检验点，通过使微管动力学稳定或不稳定来诱导有丝分裂停滞。这种停滞防止复制的染色体分离形成两个子细胞。有丝分裂中延长的停滞迫使细胞退出有丝分裂而不胞质分裂(有丝分裂滑脱或适应)，或者进入有丝分裂障碍，导致细胞死亡[RiederCL和MaiatoH,Dev.Cell7,637,2004]。相比之下，Bub1抑制剂防止有丝分裂检验点的建立和/或功能性并且干扰纺锤体附着纠错，这最终导致严重的染色体错误分离(chromosomalmissegregation)，诱导凋亡和细胞死亡。这些发现表明Bub1抑制剂应当具有治疗价值，用于治疗温血动物如人的与增加的不受控制的增殖性细胞过程相关的增殖性病症，例如癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、心血管疾病或真菌性疾病。WO2013/050438、WO2013/092512、WO2013/167698、WO2014/147203、WO2014/147204、WO2014202590、WO2014202588、WO2014202584、WO2014202583、WO2015/063003公开了取代的吲唑类、取代的吡唑类和取代的环烷基吡唑类，其是Bub1激酶抑制剂。WO2015/193339公开了3-氨基-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮，其是Bub1激酶抑制剂。由于认为在人或动物身体的不同器官的组织中通过不受控制的增殖性细胞过程表达的特别是癌症的疾病在已有的充分药物治疗中仍不是受控制的疾病的事实，因此强烈需要提供其他新的治疗可用的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.17 EP 15172613.0;2015.06.17 EP PCT/EP2015/1.式(I)的化合物其中：R1代表氢或C1-C6-烷基；R2代表羟基、C2-C4-烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；其中所述C2-C4-烯基任选被卤素、R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，R3代表氢或C1-C6-烷基；A代表选自下列的基团：其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点并且所述基团任选被R4彼此独立地取代一次或多次；R4代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-烷基-C(O)-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、C1-C4-烷基-C(O)-NH-、R7R8N-或R7R8N-SO2-；E代表基团其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；R5彼此独立地代表卤素、羟基、硝基、氰基、R9R10N-、(R13-C(O)-)(R14-C(O)-)N-、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，其中所述C1-C4-烷氧基任选被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：羟基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基和4-至6-元杂环烷基；Q代表O或N-OH；R6彼此独立地代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、R7R8N-或任选被R4彼此独立地取代一次或多次的苯基，其中所述C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、R10-O-C(O)-或C1-C4-卤代烷氧基；R7、R8彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、R10-O-C(O)-或苯基，其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、任选被羟基取代一次的C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、杂芳基或R9R10N-，其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次；或者，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元含氮杂环，所述杂环任选含有选自O、NR9和S的一个另外的杂原子，且其可任选被R12彼此独立地取代一次或多次；其中当两个R12取代基与相同的环碳原子连接时，可以与它们所连接的碳原子一起以使它们共同形成环丁烷，氮杂环丁烷或氧杂环丁烷基的方式相互连接；所述氮杂环丁烷任选被C1-C3-烷基取代一次，或者，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点，R9代表氢或C1-C6-烷基；R10代表氢、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基；R11代表羟基、硝基、氰基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、C1-C4-烷基-C(O)-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-、R6-SO2-、R7R8N-SO2-；其中所述C3-C6-环烷基或4-至6-元杂环烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基，其中所述C1-C4-烷氧基任选被苯基取代，其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，R12代表卤素、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基或R9R10N-；R13、R14彼此独立地代表C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基，其中所述C3-C6-环烷基任选被卤素彼此独立地取代一次或多次；m代表0、1或2；或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中：R1代表氢或C1-C4-烷基；R2代表羟基、C2-C4-烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；其中所述C2-C4-烯基任选被卤素、R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，R3代表氢或C1-C4-烷基；A代表选自下列的基团：其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点并且所述基团任选被R4彼此独立地取代一次或多次；R4代表卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基；E代表基团其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；R5彼此独立地代表卤素、羟基、氰基、R9R10N-、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，其中所述C1-C4-烷氧基任选被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：羟基、C1-C4-烷氧基和C3-C6-环烷基；Q代表O或N-OH；R6彼此独立地代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、R7R8N-或任选被R4彼此独立地取代一次或多次的苯基，其中所述C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、R10-O-C(O)-或C1-C4-卤代烷氧基；R7、R8彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、R10-O-C(O)-或苯基，其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、任选被羟基取代一次的C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、杂芳基或R9R10N-，其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次；R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元含氮杂环，所述杂环任选含有选自O、NR9和S的一个另外的杂原子，且其可任选被R12彼此独立地取代一次或多次；R9代表氢或C1-C4-烷基；R10代表氢、C1-C4-烷基或C3-C4-环烷基；R11代表羟基、氰基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-或R6-SO-、R6-SO2-；其中所述C3-C6-环烷基或4-至6-元杂环烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基，其中所述C1-C4-烷氧基任选被苯基取代，其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，R12代表卤素、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基或R9R10N-；m代表0、1或2；或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。3.根据权利要求1或2的式(I)的化合物，其中：R1代表氢或C1-C2-烷基；R2代表羟基、C2-C4-烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；其中所述C2-C4-烯基任选被R10-O-C(O)-、R7R8N-或苯基取代，其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，R3代表氢或C1-C4-烷基；A代表选自下列的基团：其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点并且所述基团任选被R4彼此独立地取代一次或多次；R4代表卤素；E代表基团其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；R5彼此独立地代表卤素、R9R10N-、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，其中所述C1-C4-烷氧基任选被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或多次：羟基、C1-C4-烷氧基和C3-C4-环烷基；Q代表O；R6彼此独立地代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基，其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R7R8N-或任选被R4彼此独立地取代一次或多次的苯基，其中所述C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷基、叔丁基-O-C(O)-或C1-C4-烷氧基；R7、R8彼此独立地代表氢、C1-C6-烷基、C3-C4-环烷基、叔丁基-O-C(O)-或苯基，其中所述C1-C6-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、任选被羟基取代一次的C3-C6-环烷基、4-至6-元杂环烷基、杂芳基或R9R10N-，其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次；R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元含氮杂环，所述杂环任选含有选自O和NR9的一个另外的杂原子，且其可任选被R12彼此独立地取代一次或多次；R9代表氢或C1-C2-烷基；R10代表氢或C1-C4-烷基；R11代表羟基、6-元杂环烷基、C1-C2-烷氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-、R6-SO2-；其中所述6-元杂环烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基，其中所述C1-C4-烷氧基任选被苯基取代，其中所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次或多次，R12代表卤素、羟基、C1-C2-烷基、R9R10N-；m代表0或1；或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。4.根据权利要求1-3中任一项的式(I)的化合物，其中R1代表氢或甲基；R2代表羟基、C2-C4-烯基、R7R8N-、R10-O-C(O)-、R7R8N-C(O)-、R6-C(O)-NR9-或R11-(C1-C4-烷基)-；其中所述C2-C4-烯基任选被HO-C(O)-、(CH3)2N-或苯基取代，其中所述苯基任选被F取代一次、两次或三次，R3代表氢、甲基或乙基；A代表选自下列的基团：其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点并且所述基团任选被R4彼此独立地取代一次或两次；R4代表氟或氯；E代表基团其中*表示所述基团与分子剩余部分的连接点；R5彼此独立地代表氟、R9R10N-、C1-C2-烷氧基、二氟乙氧基、R6-C(O)-NR9-或R7R8N-C(O)-NR9-，其中所述C1-C2-烷氧基任选被选自下列的取代基彼此独立地取代一次或两次：羟基、甲氧基和环丙基；Q代表O；R6彼此独立地代表C1-C5-烷基、C3-C4-环烷基、5-至6-元杂环烷基、苯基或5-至6-元杂芳基，其中所述C1-C5-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次、两次或三次：氟、羟基、甲氧基、环丙基或R7R8N-并且任选被苯基取代一次，所述苯基任选被R4彼此独立地取代一次、两次或三次，其中所述C3-C4-环烷基、5-至6-元杂环烷基、苯基或杂芳基任选被下列取代基彼此独立地取代一次、两次或三次：氟、氯、羟基、甲基、叔丁基-O-C(O)-、甲氧基；R7、R8彼此独立地代表氢、C1-C5-烷基、环丙基、环丁基、叔丁基-O-C(O)-或苯基，其中所述C1-C5-烷基任选被下列取代基彼此独立地取代一次或多次：氟、羟基、甲氧基、任选被羟基取代一次的C3-C4-环烷基、5-元杂环烷基、5-元杂芳基或R9R10N-，其中所述苯基任选被氟或氯彼此独立地取代一次或两次；R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元含氮杂环，所述杂环任选含有选自O和NR9的一个另外的杂原子，且其可任选被R12彼此独立地取代一次或两次；R9代表氢或甲基；R10代表氢、甲基或叔丁基；R11代表羟基、吗啉代、甲氧基、R7R8N-、N3-、R6-C(O)-NR9-、R6-O-C(O)-NR9-、R7R8N-C(O)-NR9-、R6-SO2-NR9-、R6-S-、R6-SO-或R6-SO2-；其中所述甲氧基任选被苯基取代；R12代表氟、羟基、甲基或R9R10N-；m代表0或1；或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐。5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其选自：(6RS)-6-(羟基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基甲酸叔丁酯,(6RS)-6-[(苄基氧基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]氨基甲酸叔丁酯,(6RS)-6-氨基-3-苯胺基-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮盐酸盐,N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]环丙烷甲酰胺,(6RS)-4-氧代-N-苯基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,(6RS)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-N-(2-羟基乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,(6RS)-N-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-N-乙基-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-6-(吗啉-4-基羰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,(6RS)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-6-(吡咯烷-1-基羰基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,(6RS)-6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,(6RS)-N-(环丙基甲基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-N-(环丙基甲基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺(6RS)-N-乙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-N-叔丁基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-3-(苯基氨基)-6-(哌啶-1-基羰基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-(丙-2-基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-6-(羟基甲基)-6-甲基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,(6RS)-6-(叠氮基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,(6RS)-6-[(二甲基氨基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,(6RS)-6-(羟基甲基)-1-甲基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,(6RS)-6-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,(6RS)-6-(氨基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,(6RS)-1-乙基-6-(羟基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,(6RS)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-(羟基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,(6RS)-6-羟基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,(6RS)-6-乙烯基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,1-乙基-3-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基脲,1-环丙基-3-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基脲,1-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基-3-丙-2-基脲,1-(呋喃-2-基甲基)-3-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基脲,1-(3-氯-4-氟苯基)-3-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基脲,[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基甲酸甲酯,N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基乙酰胺,N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基甲磺酰胺,(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,(4E)-5-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]戊-4-烯酸,(4Z)-5-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]戊-4-烯酸,(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,(6RS)-6-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,(6RS)-6-[(Z)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,(6RS)-6-(吗啉-4-基甲基)-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,(6RS)-6-[甲基(丙-2-基)氨基]甲基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,(6RS)-6-[(1E)-3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,(6RS)-6-[(1Z)-3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,1-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基-3-(2RS)-(四氢呋喃-2-基甲基)脲,(6RS)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6R)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6R)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6S)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6S)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-N-丙基-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基硫烷基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,(6RS)-6-[(乙基硫烷基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,4-氟-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基苯磺酰胺,[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基甲酸2-甲氧基乙基酯,[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基甲酸2-氟乙基酯,(6RS)-6-[(1,3-苯并噻唑-2-基硫烷基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基环丙烷甲酰胺,2-甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基丙酰胺,2-甲氧基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基乙酰胺,N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基环丁烷甲酰胺,N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基丙-2-磺酰胺,(6RS)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6R)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6S)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-2-(3-氟吡啶-4-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-N-(2-羟基乙基)-2-(3-甲氧基吡啶-4-基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-3-(苯基氨基)-6-[(丙-2-基磺酰基)甲基]-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,(6RS)-6-[(乙基磺酰基)甲基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,3-甲氧基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基丙酰胺,(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N,N-二甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-2-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,(6R)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,(6S)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯,(6RS)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-6-(羟基甲基)-3-(苯基氨基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,4-氟-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基苯甲酰胺,[(2S)-1-氧代-1-([(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基)丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯,(2S)-2-([(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯,(2S)-2-羟基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基丙酰胺,N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基-1,3-噻唑-2-甲酰胺,1-甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺,N-4-[(6RS)-6-(羟基甲基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]吡啶-2-基乙酰胺,N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺,N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基呋喃-2-甲酰胺,(6RS)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-N-[(2S)-2-羟基丙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-N-(2,2-二甲基丙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-N-(2-甲基丙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-N-甲基-N-(2-甲基丙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-N-(2,2-二氟乙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-N-叔丁基-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-N-[(1-羟基环丙基)甲基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-N-甲基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-N-[(2R)-2-羟基丙基]-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,(6R)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,(6S)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酸,(6RS)-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,(6RS)-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,(6RS)-6-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,(6RS)-6-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮,(6RS)-N,N-二乙基-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲酰胺,N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]乙酰胺,2-甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]丙酰胺,3-甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]丁酰胺,3-羟基-3-甲基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]丁酰胺,2-环丙基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]乙酰胺,(3S)-3-羟基-N-[(6RS)-4-氧代-3-(苯基氨基)-2-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：K格雷厄姆，U克拉尔，H布里姆，G西迈斯特，U门宁，J巴林特，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE