This article provides a dUTPase inhibitor, a composition containing these compounds, and a method for the use of these compounds or compositions.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含乙内酰脲的脱氧尿苷三磷酸酶抑制剂背景胸苷酸代谢是生成分裂细胞中复制DNA所必需的基本构建材料所必需的，并且长期以来一直是基石癌症药物的重要治疗靶点。靶向该途径的药物如5-氟尿嘧啶(5-FU)抑制胸苷酸合酶(TS)，并且是目前护理疗法的关键标准。TS靶向药物用于治疗多种癌症，包括结肠癌、胃癌、头颈癌、乳腺癌、肺癌和血液相关的恶性肿瘤等。Grem,J.L.,5-Fluorouracilplusleucovorinincancertherapy,inPrincipalsandPracticeofOncologyUpdateSeries,J.DeVita,V.T.,S.Hellman,andA.Rosenberg,Editors.1988,J.B.Lippincott:Philadelphia,Pa.有两类药物靶向TS酶：氟嘧啶和抗叶酸剂。氟嘧啶、5-FU、S-1和卡培他滨广泛用于治疗胃肠癌和乳腺癌，而抗叶酸剂培美曲塞目前用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。自从五十年前CharlesHeidelberger发现5-FU以来，氟嘧啶仍然是世界上最常用和最有效的抗癌药物之一。...
【技术保护点】
式(I)的化合物：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.08 IN 740/KOL/20151.式(I)的化合物：或其互变异构体，或其每一种的前药，或上述每一个的氘代同位素，其中连接到一个或多个碳原子上的多达10个、优选多达6个、更优选多达3个氢原子被氘取代，或前述每一种的药学上可接受的盐，或上述每一种的药学上可接受的溶剂化物，其中A是包含-C(O)NZC(O)-部分、-C(O)OC(O)部分、-C(O)CR10C(O)部分或-C(O)NR10C(O)部分的任选取代的5元杂环；或A是在1,3位被选自卤素、任选取代的羟基和任选取代的-SH基的取代基(优选两个氟)取代的5元杂芳基或5元实质上平面杂环基(即其中至少3个或至少4个原子可以稳定地位于相同平面的杂环基)，其中该5元杂芳基或实质上平面杂环基被进一步任选地取代；或A是优选是：每个R10独立地为氢、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的C1-C10烷基，优选地，R10为氢；每个R30独立地为氢；任选取代的C1-C10烷氧基；任选取代的氨基，如-NH2或其单取代或双取代形式；任选取代的C1-C10烷基；任选取代的羟基；前药部分或Z；或R30和L1以及它们所连接的原子一起形成5-7元环；L1是具有2-8个链原子的连接基团，所述链原子选自C、N、O、S和/或P，其中该连接基团被任选地取代；L2是-SO2NR50-，其中硫连接至L1；-NR50SO2-，其中N连接至L1；-C(O)NR50-，其中C连接至L1；-NR50C(O)-，其中N连接至L1；-NR50SO2NR50-；或-NR50CONR50-；每个R50独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6杂烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C3-C6杂烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C6杂炔基、或Z；Z是R51和R52独立地为氢或任选取代的C1-C10烷基；X是任选取代的羟基、任选取代的NH2基、或任选取代的SH基；L3是键或连接基团，优选是连接基团，其具有2-8个选自C、N、O、S和/或P的链原子，其中该连接基团被任选地取代，优选地，L3是任选取代的C1-C6亚烷基、任选取代的C2-C6杂亚烷基、任选取代的C2-C6亚烯基、任选取代的C3-C6杂亚烯基、任选取代的C2-C6亚炔基、任选取代的C3-C6杂亚炔基；并且B是任选取代的6-10元芳基；任选取代的5-15元杂芳基；任选取代的4-15元杂环基；任选取代的3-15元环烷基，如果是环烷基，则优选至少4元、更优选5-10元环烷基；条件是A不是2.权利要求1所述的化合物，其中A选自：其中每个R30独立地为权利要求1中所定义。3.权利要求1所述的化合物，其中B选自：其中每个R6独立地为氢、任选取代的C1-C6烷氧基或卤素；每个R7独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C3-C10杂芳基、任选取代的C3-C10杂环基、或任选取代的C6-C10芳基，例如任选取代的苯基；或R6和R7与它们所连接的原子一起形成任选取代的5-7元环；或2个R6基团与它们所连接的原子一起形成任选取代的5-7元环；每个R61和R62独立地为N或CH，条件是R61和R62中的至少一个是N，每个R63独立地为NR90、S或O；每个R64独立为N或CH；并且每个R90独立地为氢或R7。4.权利要求1所述的化合物，其中B是其中每个R1-R3独立地为H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的4-15元杂环基、或-OR20，或如果R1-R3中的两个在相邻碳原子上，那么这两个取代基与它们所连接的原子一起形成任选取代的5-7元环；R20是(CH2)w-R21、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C1-C6烷基；R21是任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5-15元杂芳基、任选取代的4-15元杂环基、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的4-15元杂环基、或其中每个R22-R24独立地为任选取代的C1-C3烷基或羟基，或者R22-R24中的两个与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环；并且w是1、2、3、4或5。5.权利要求4所述的化合物，其中B是其中R1、R2、R3如以上在权利要求4中所定义；或R1与R2以及它们所连接的原子一起形成任选取代的5-7元环；或R2与R3以及它们所连接的原子一起形成任选取代的5-7元环。6.权利要求1所述的化合物，其中A选自：7.权利要求1所述的化合物，其中A是：8.权利要求1所述的化合物，其中A是：Y1是H或C1-C3烷基；L1是任选取代的C3-C10亚烷基，其中至少两个孪生氢被环丙烷或环丁烷任选地取代；任选取代的C3-C10亚烯基、任选取代的C3-C10杂亚烷基、任选取代的C3-C10杂亚烯基、或-L11-L12-L13-，其中L11连接至A并且L11是O、S、NR、C1-C2亚烷基、C2亚烯基、C2杂亚烷基、C3杂亚烯基，L12是亚芳基或杂亚芳基，L13是键或任选取代的C1-C5亚烷基，并且R是H或C1-C3烷基；L2是–S(O)2NH-，其中硫连接至L1，或是–NHS(O)2-，其中氮连接至L1；L3是键或任选取代的C1-C6亚烷基；B是每个R1-R3独立地为H、F、Cl、C1-C3烷基或-OR20；或R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选取代的5-7元环；或R2和R3与它们所连接的原子一起形成任选取代的5-7元环；R20是CH2-R21；任选地被2或3个氟原子取代的甲基；C3-C6环烷基；或C1-C6烷基；R21是任选取代的C3-C6环烷基；任选取代的C6-C10芳基；任选取代的5-15元杂芳基；任选取代的4-15元杂环基；C1-C10烷基，优选被一个或多个羟基或氟任选取代的支链C3-C10烷基；C3-C6环烷基；或其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：马克·斯拜维，普瑞文·S·施鲁德，
申请(专利权)人：CV六治疗NI有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB
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