与脱氧尿苷三磷酸酶抑制剂联合治疗制造技术

本文提供了脱氧尿苷三磷酸酶（dUTPase）用于在有需要的对象中增强免疫治疗剂的治疗效力的方法和在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的脱氧尿苷三磷酸酶（dUTPase）抑制剂和免疫治疗剂，并且任选地还包括向所述对象施用选自有效量的胸苷酸生物合成抑制剂和有效量的蒽环类或其他拓扑异构酶II抑制剂中的一种或多种。他拓扑异构酶II抑制剂中的一种或多种。他拓扑异构酶II抑制剂中的一种或多种。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与脱氧尿苷三磷酸酶抑制剂联合治疗
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35U.S.C.119(e)要求在2020年6月26日提交的美国临时专利申请第63/044,926号的优先权，特此通过引用将其全部并入本文。


[0003]在某些方面，本专利技术涉及脱氧尿苷三磷酸酶抑制剂与其他活性剂用于治疗癌症的联合疗法的领域。
[0004]概述
[0005]在一个方面，本文提供了在有需要的对象中增强免疫治疗剂的治疗效力的方法，所述方法包括以下步骤，或基本上由以下步骤组成，或由以下步骤组成：向所述对象施用一定量的脱氧尿苷三磷酸酶(dUTPase)抑制剂和所述免疫治疗剂。在一个方面，所述量是有效量，例如治疗有效量。
[0006]在另一个方面，本文提供了在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括以下步骤，或基本上由以下步骤组成，或由以下步骤组成：向所述对象施用一定量的脱氧尿苷三磷酸酶(dUTPase)抑制剂和有效量的免疫治疗剂。在一个方面，所述量是有效量，例如治疗有效量。
[0007]在另一个方面，本文提供了抑制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在有需要的对象中增强免疫治疗剂的治疗效力的方法，包括向所述对象施用有效量的脱氧尿苷三磷酸酶(dUTPase)抑制剂和所述免疫治疗剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括向所述对象施用选自有效量的胸苷酸生物合成抑制剂或有效量的蒽环类或其他拓扑异构酶II抑制剂中的一种或多种。3.一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的脱氧尿苷三磷酸酶(dUTPase)抑制剂和有效量的免疫治疗剂。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述方法还包括向所述对象施用选自有效量的胸苷酸生物合成抑制剂和有效量的蒽环类或其他拓扑异构酶II抑制剂中的一种或多种。5.根据权利要求3或权利要求4所述的方法，其中所述对象在治疗后经历一个或多个终点，所述终点选自肿瘤反应、肿瘤大小的减少、肿瘤负担的减少、总体生存率的增加、无进展生存率的提高、抑制转移、生活质量的改善、毒性的最小化、以及副作用的避免。6.根据权利要求3
‑
5中任一项所述的方法，其中所述癌症选自以下的癌症：循环系统；呼吸道；胃肠系统泌尿生殖道；肝脏；骨；神经系统；生殖系统；血液系统；口腔；皮肤以及其他组织，包括结缔组织和软组织、腹膜后和腹膜、眼、眼内黑色素瘤、以及附件、乳房、头或/和颈、肛门区域、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺和其他内分泌腺和相关结构、以及淋巴结，任选地其中所述癌症是实体肿瘤或者其中所述癌症是液体癌症，并且进一步任选地其中所述癌症是原发性癌症或转移癌。7.根据权利要求3
‑
5中任一项所述的方法，其中所述癌症包括癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。8.一种抑制癌细胞生长的方法，包括使所述细胞与有效量的脱氧尿苷三磷酸酶(dUTPase)抑制剂和有效量的免疫治疗剂接触。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述方法还包括使所述细胞与选自有效量的胸苷酸生物合成抑制剂和有效量的蒽环类或其他拓扑异构酶II抑制剂中的一种或多种接触。10.根据权利要求8
‑
9中任一项所述的方法，其中所述接触发生在体外。11.根据权利要求8
‑
9中任一项所述的方法，其中所述接触发生在体内。12.一种用于以下中的一项或多项的方法：a.刺激癌细胞中的细胞质DNA释放；b.降低表达抑制性免疫检查点分子的癌细胞中的所述抑制性免疫检测点分子(例如PD
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L1)的表达或活性；c.增加表达刺激性免疫检查点分子的癌细胞中的所述刺激性免疫检测点分子的表达或活性；d.诱导癌细胞释放或表达损伤相关分子模式(DAMP)蛋白，所述方法包括使所述癌细胞与有效量的脱氧尿苷三磷酸酶(dUTPase)抑制剂；以及选自有效量的胸苷酸生物合成抑制剂和有效量的蒽环类或其他拓扑异构酶II抑制剂中的一种或多种接触。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述DAMP包括HMGB1或其功能等效物。14.根据权利要求12所述的方法，其中所述DAMP包括钙网蛋白或其功能等效物。15.根据权利要求8
‑
14中任一项所述的方法，其中所述癌细胞是选自以下的癌症的癌症的细胞：循环系统；呼吸道；胃肠系统；泌尿生殖道；肝脏；骨；神经系统；生殖系统；血液系
统；口腔；皮肤；以及其他组织，包括结缔组织和软组织、腹膜后和腹膜、眼、眼内黑色素瘤、以及附件、乳房、头或/和颈、肛门区域、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺和其他内分泌腺和相关结构、以及淋巴结，任选地其中所述癌症是实体肿瘤或者其中所述癌症是液体癌症，并且进一步任选地其中所述癌症是原发性癌症或转移癌。16.根据权利要求8
‑
14中任一项所述的方法，其中所述癌细胞来自癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。17.根据权利要求2、4、9或12中任一项所述的方法，其中所述胸苷酸生物合成抑制剂包括5
‑
氟尿嘧啶、培美曲塞、雷替曲塞、诺拉曲塞、普来曲塞、GS7904L、卡培他滨、甲氨蝶呤、普拉曲沙、CT
‑
900、NUC
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3373、或其中两种或更多种的组合。18.根据权利要求2、4、9或12中任一项所述的方法，其中所述胸苷酸生物合成抑制剂包括S
‑
1、S
‑
1和亚叶酸的组合、FOLFOX、FOLFOX4、FOLFIRI、MOF、deflexifol、arfolitixorin，或5
‑
FU与选自辐射、甲基
‑
CCNU、瘤可维、奥沙利铂(例如顺铂)、伊立替康、丝裂霉素、阿糖胞苷或左旋咪唑中的一种或多种的组合。19.根据权利要求2、4、9或12中任一项所述的方法，其中所述胸苷酸生物合成抑制剂是叶酸介导的一碳代谢的抑制剂。20.根据权利要求2、4、9或12中任一项所述的方法，其中所述蒽环类或其他拓扑异构酶II抑制剂包括柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、戊柔比星、米托蒽醌、依托泊苷或替尼泊苷。21.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其中所述免疫治疗剂包含选自以下中的一种或多种：单克隆抗体，任选地选自单特异性抗体、双特异性抗体、多特异性抗体和双特异性免疫细胞接合器；抗体
‑
药物缀合物；CAR疗法，任选地选自CAR NK疗法、CAR T疗法、CAR细胞毒性T疗法、CARγ
‑
δT疗法、CAR NK疗法；细胞疗法；抑制性免疫检查点的抑制剂或拮抗剂；刺激性免疫检查的激活剂或激动剂，任选地选自活化配体；免疫调节剂；癌症疫苗；以及任选地在溶瘤病毒疗法中向对象递送其中的每一种的载体。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述单克隆抗体选自利妥昔单抗、博纳吐单抗、阿伦单抗、替伊莫单抗tiuxetan、贝伐单抗、贝伐单抗
‑
awwb、西妥昔单抗、帕尼单抗、奥法木单抗、地诺单抗、帕妥珠单抗、奥妥珠单抗、埃罗妥珠单抗、雷莫芦单抗、地努妥昔单抗、达雷木单抗、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗
‑
dkst、纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、AMF 514(MEDI0680)、巴替利单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、阿替利珠单抗、伊匹单抗、替西木单抗、泽弗利单抗和AGEN1181。23.根据权利要求21所述的方法，其中所述抗体
‑
药物缀合物选自moxetumomab pasudotox
‑
tdfk、brentuximab vedotin、trastuzumab emtansine、inotuzumab ozogamicin、gemtuzumab ozogamisin、tagraxofusp
‑
erzs、polatuzumab vedotin
‑
piiq、enfortumab vedotin
‑
ejfv、trastuzumab deruxtecan和sacituzumab govitecan
‑
hziy。24.根据权利要求21所述的方法，其中所述CAR细胞疗法是选自替沙仑赛和阿基仑赛的CAR T细胞疗法。25.根据权利要求21所述的方法，其中所述免疫调节剂选自白细胞介素、阿地白介素、干扰素α
‑
2a/2b、培西达替尼、红细胞生成素、粒细胞
‑
巨噬细胞集落刺激因子(GM
‑
CSF)、粒
细胞集落刺激素(G
‑
CSF)、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺和咪喹莫特。26.根据权利要求21的方法，其中所述癌症疫苗选自CG live和sipuleucel
‑
T27.根据权利要求21所述的方法，其中所述溶瘤病毒疗法选自oncorine(H101)和talimogene laherparepvec28.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其中所述免疫治疗剂包括选自单克隆抗体、双特异性抗体和抗体片段中的一种或多种。29.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其中所述免疫治疗剂包括检查点抑制剂。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述检查点抑制剂包括GS4224、AMP
‑
224、CA
‑
327、CA
‑
170、BMS
‑
1001、BMS
‑
1166、肽
‑
57、M7824、MGD013、CX
‑
072、UNP
‑
12、NP
‑
12、或其中两种或更多种的组合。31.根据权利要求29所述的方法，其中所述检查点抑制剂包括选自抗PD
‑
1试剂、抗PD
‑
L1试剂、抗CTLA
‑
4试剂、抗LAG
‑
3试剂、抗TIM
‑
3试剂、抗TIGIT试剂、抗VISTA试剂、抗B7
‑
H3试剂、抗BTLA试剂、抗ICOS试剂、抗GITR试剂、抗4
‑
1BB试剂、抗OX40试剂、抗CD27试剂、抗CD28试剂、抗CD40试剂和抗Siglec
‑
15试剂中的一种或多种。32.根据权利要求29所述的方法，其中所述检查点抑制剂包括抗PD1试剂或抗PD
‑
L1试剂。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述抗PD1试剂包括抗PD1抗体或其抗原结合片段。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述抗PD1抗体包括纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、AMF 514、或其中两种或更多种的组合。35.根据权利要求32所述的方法，其中所述抗PD
‑
L1试剂包括抗PD
‑
L1抗体或其抗原结合片段。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述抗PD
‑
L1抗体包括阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、阿替利珠单抗、恩弗利单抗、或其中两种或更多种的组合。37.根据权利要求29所述的方法，其中所述检查点抑制剂包括抗CTLA
‑
4试剂。38.根据权利要求37所述的方法，其中所述抗CTLA
‑
4试剂包括抗CTLA
‑
4抗体或其抗原结合片段。39.根据权利要求38所述的方法，其中所述抗CTLA
‑
4抗体包括伊匹单抗、替西木单抗、泽弗利单抗或AGEN1181或其组合。40.根据权利要求1
‑
39中任一项所述的方法，其中所述dUTPase抑制剂是式(I)的化合物：
其中A是每个R
30
独立地为氢；任选地被取代的C1‑
C
10
烷氧基；任选地被取代的氨基，例如
–
NH2或其单取代或双取代形式；任选地被取代的C1‑
C
10
烷基；任选地被取代的羟基；或Z；L1是：
‑
(CH2)
q
‑
，其中一个或多个氢任选地被C1‑
C3烷基取代和/或至少两个或更多个孪生氢与它们所连接的碳一起任选地被任选地被取代的3
‑
5元杂环基或任选地被取代的3
‑
元环烷基取代，优选地所述任选地被取代的3
‑
5元环烷基是任选地被取代的环丙烷、任选地被取代的环丁烷、任选地被取代的环戊烷或任选地被取代的四氢呋喃；并且其中q为3、4、5、6、7或8；其中一个或多个氢任选地被C1‑
C3烷基取代和/或至少两个或更多个孪生氢与它们所连接的碳一起任选地被任选地被取代的3
‑
5元杂环基或任选地被取...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡尔，
申请(专利权)人：CV六治疗NI有限公司，
类型：发明
国别省市：