芳基化合物的合成制造技术

一种用于合成式(1)的芳基化合物的方法。式(1)：

Synthesis of aryl compounds

A method for the synthesis of (1) aryl compounds. Formula (1):

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】芳基化合物的合成
本专利技术提供了合成芳基化合物的方法，以及其作为药物的用途。
技术介绍
由于导致严重或致命疾病的革兰氏阳性细菌所引起的感染的患病率增加，近期对具有抗微生物特性的化合物已经引起了极大兴趣。而且，广谱抗生素处方的常规使用导致一些抗微生物制剂耐药菌株的出现增加。新型抗微生物化合物针对这些类型的治疗抗性细菌可能是非常有效的。此前没有暴露于抗微生物制剂的病原体对治疗可能几乎没有抗性。国际专利申请WO2012/075766描述了一系列新颖的芳基化合物及其作为抗微生物剂以治疗细菌感染或疾病的用途。治疗药物的化学合成对其成本、给药方案和流行度具有直接影响。尽管其是有效的，但是具有复杂或昂贵化学合成的药物将会发现进入市场的挑战。此外，适于商业规模应用的合成是非常有利的。治疗药物的有效和大规模合成的开发对其药物发展途径是至关重要的，并且在商业上是非常有利的。以上
技术介绍
讨论仅旨在促进理解本专利技术。该讨论并非认可或承认提到的任何材料是或曾是本申请的优先权日时的公知常识的一部分。
技术实现思路
本专利技术提供了一种用于合成式(1)化合物的方法；式(1)该方法包括以下步骤：在第一组反应条件下，将式(2)化合物；式(2)与式(3)化合物反应；V-Y式(3)以产生式(4)化合物：式(4)然后，在第二组反应条件下，将式(4)化合物与一种或多种试剂反应，以产生式(1)化合物；其中；n是1-6；U是苯或吡啶；T是-、＝或≡；V是＝或≡；W是苯或吡啶；Y是-BK-GIMJ+；G是卤素；M是任意(I)族或(II)族金属；K是1或2；I是3或4；J是1或2；X是卤素；每个R1可独立地选自i-xxxiii中的任意一种或多种：i.H；ii.C1-8烷基；iii.C1-8杂烷基；iv.独立地选自以下的羧酸以及相关衍生物：a)羧酸，b)烷基羧酸，其中n＝0-3；c)硫代羧酸，d)烷基硫代羧酸，其中n＝0-3；e)酯，f)烷基酯，其中n＝1-8；g)硫酯，h)烷基硫酯，其中n＝1-8i)二硫酯，j)烷基二硫酯，其中n＝1-8v.独立地选自以下的羧酸的酰胺衍生物：k)酰胺，l)硫代酰胺，vi.独立地选自以下的醛、酮及其衍生物：m)醛，n)硫醛，o)酮，p)硫酮，q)缩醛，其中n＝1-3r)二硫缩醛，其中n＝1-3vii.独立地选自以下的胺、烷基胺及其衍生物：s)胺，t)酰胺，u)硫代酰胺,v)铵盐，w)烷基胺,其中n＝1-8x)烷基酰胺,其中n＝1-8y)烷基硫代酰胺，其中n＝1-8z)烷基铵盐，其中n＝1-8，aa)亚胺，bb)胍，cc)脒，viii.腈(氰基)，-C≡N，ix.异腈，x.氰酸酯，-O-C≡N，xi.异氰酸酯，-N＝C＝O，xii.硫氰酸酯，-S-C≡N，xiii.异硫氰酸酯，-N＝C＝S，xiv.偶氮，-N＝NH，xv.硝基，xvi.亚硝酸酯，-O-N＝O，xvii.亚硝基，-N＝O，xviii.N-末端肽序列，其中q＝1-3，且Rpep是导致氨基酸形成的任何基团，xix.C-末端肽序列，其中q＝1–3，且Rpep是导致氨基酸形成的任何基团，xx.独立地选自以下的基于磷的取代基，其中磷原子处于3+或5+氧化态：dd)烷基膦，其中n＝1-8ee)烷基鏻盐，其中n＝0-8ff)膦，gg)氧化膦，hh)亚磷酸酯，ii)磷酸酯，jj)次膦酸酯，kk)亚膦酸酯，ll)次膦酸酯，mm)膦酸酯，xxi.基于硫的取代基，nn)硫酸酯，oo)砜，pp)亚砜，qq)亚磺酸，rr)硫亚胺，ss)磺酰胺，tt)三氟甲磺酸酯，xxii.基于硼的取代基，uu)硼酸，vv)硼酸酯，xxiii.缩氨基脲，xxiv.缩氨基硫脲，xxv.氰胺，xxvi.腙，xxvii.肟，xxviii.硝胺,xxix.氮酸酯，xxx.硝酮，xxxi.碳酸酯，xxxii.氨基甲酸酯，xxxiii.二硫代氨基甲酸酯,其中i-xxxiii中的Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氢或烷基(C1-4)。本专利技术还提供了一种用于合成式(1)化合物的方法；式(1)该方法包括以下步骤：在第一组反应条件下，将式(2)化合物；式(2)与式(3)化合物反应；V-Y式(3)以产生式(4)化合物：式(4)然后，在第二组反应条件下，将式(4)化合物与一种或多种试剂反应，以产生式(1)化合物；其中；n是1-6；U是苯或吡啶；T是-、＝或≡；V是＝或≡；W是苯或吡啶；Y是-BK-GIMJ+；G是卤素；M是任意(I)族或(II)族金属；K是1或2；I是3或4；J是1或2；X是卤素；每个R1可独立地选自i-xxxiii中的任意一种或多种：i.H；ii.C1-8烷基；iii.C1-8杂烷基；iv.独立地选自以下的羧酸以及相关衍生物：a)羧酸，b)烷基羧酸，其中n＝0-3；c)硫代羧酸，d)烷基硫代羧酸，其中n＝0-3；e)酯，f)烷基酯，其中n＝0-3；g)硫酯，h)烷基硫酯，其中n＝0-3i)二硫酯，j)烷基二硫酯，其中n＝0-3v.独立地选自以下的羧酸的酰胺衍生物：k)酰胺，l)硫代酰胺，vi.独立地选自以下的醛、酮及其衍生物：m)醛，n)硫醛，o)酮，p)硫酮，q)缩醛，其中n＝1-3r)二硫缩醛，其中n＝1-3vii.独立地选自以下的胺、烷基胺及其衍生物：s)胺，t)酰胺，u)硫代酰胺,v)铵盐，w)烷基胺,其中n＝1-3x)烷基酰胺,其中n＝1-3y)烷基硫代酰胺，其中n＝1-3z)烷基铵盐，其中n＝1-3，aa)亚胺，bb)胍，cc)脒，viii.腈(氰基)，-C≡N，ix.异腈，x.氰酸酯，-O-C≡N，xi.异氰酸酯，-N＝C＝O，xii.硫氰酸酯，-S-C≡N，xiii.异硫氰酸酯，-N＝C＝S，xiv.偶氮，-N＝NH，xv.硝基，xvi.亚硝酸酯，-O-N＝O，xvii.亚硝基，-N＝O，xviii.N-末端肽序列，其中q＝1-3，且Rpep是导致氨基酸形成的任何基团，xix.C-末端肽序列，其中q＝1–3，且Rpep是导致氨基酸形成的任何基团，xx.独立地选自以下的基于磷的取代基，其中磷原子处于3+或5+氧化态：dd)膦，ee)氧化膦，ff)亚磷酸酯，gg)磷酸酯，hh)次膦酸酯，ii)亚膦酸酯，jj)次膦酸酯，kk)膦酸酯，xxi.基于硫的取代基，ll)硫酸酯，mm)砜，nn)亚砜，oo)亚磺酸，pp)硫亚胺，qq)磺酰胺，rr)三氟甲磺酸酯，xxii.基于硼的取代基，ss)硼酸，tt)硼酸酯，xxiii.缩氨基脲，xxiv.缩氨基硫脲，xxv.氰胺，xxvi.腙，xxvii.肟，xxviii.硝胺,xxix.氮酸酯，xxx.硝酮，xxxi.碳酸酯，xxxii.氨基甲酸酯，xxxiii.二硫代氨基甲酸酯,其中i-xxxiii中的Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氢或烷基(C1-4)。具体实施方式专利技术详述国际专利申请WO2012/075766描述了一系列新颖的芳基化合物的合成，以及其作为抗微生物剂以治疗细菌感染或疾病的用途。本专利技术的方法提供了在WO2012/075766中公开的WO2012/075766的新颖的芳基化合物的替代合成方法。然而，本专利技术的方法具有超出在WO2012/075766中公开的化合物的范围的应用，并且不应将本专利技术的应用理解为限于那些化合物。WO2012/075766化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于合成式(1)化合物的方法；

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.14 AU 20159032841.一种用于合成式(1)化合物的方法；所述方法包括以下步骤：在第一组反应条件下，将式(2)化合物；与式(3)化合物反应；V-Y式(3)以产生式(4)化合物：然后，在第二组反应条件下，将所述式(4)化合物与一种或多种试剂反应，以产生所述式(1)化合物；其中；n是1-6；U是苯或吡啶；T是-、＝或≡；V是＝或≡；W是苯或吡啶；Y是-BK-GIMJ+；G是卤素；M是任意(I)族或(II)族金属；K是1或2；I是3或4；J是1或2；X是卤素；每个R1可独立地选自i-xxxiii中的任意一种或多种：i.H；ii.C1-8烷基；iii.C1-8杂烷基；iv.独立地选自以下的羧酸及相关衍生物：a)羧酸，b)烷基羧酸，其中n＝1-8；c)硫代羧酸，d)烷基硫代羧酸，其中n＝1-8；e)酯，f)烷基酯，其中n＝1-8；g)硫酯，h)烷基硫酯，其中n＝1-8i)二硫酯，j)烷基二硫酯，其中n＝1-8v.独立地选自以下的羧酸的酰胺衍生物：k)酰胺，l)硫代酰胺，vi.独立地选自以下的醛、酮及其衍生物：m)醛，n)硫醛，o)酮，p)硫酮，q)缩醛，其中n＝1-3r)二硫缩醛，其中n＝1-3vii.独立地选自以下的胺、烷基胺及其衍生物：s)胺，t)酰胺，u)硫代酰胺,v)铵盐，w)烷基胺,其中n＝1-8x)烷基酰胺,其中n＝1-8y)烷基硫代酰胺，其中n＝1-8z)烷基铵盐，其中n＝1-8，aa)亚胺，和bb)胍，cc)脒，viii.腈(氰基)，-C≡N，ix.异腈，x.氰酸酯，-O-C≡N，xi.异氰酸酯，-N＝C＝O，xii.硫氰酸酯，-S-C≡N，xiii.异硫氰酸酯，-N＝C＝S，xiv.偶氮，-N＝NH，xv.硝基，xvi.亚硝酸酯，-O-N＝O，xvii.亚硝基，-N＝O，xviii.N-末端肽序列，其中q＝1-3，且Rpep是导致氨基酸形成的任何基团，xix.C-末端肽序列，其中q＝1–3，且Rpep是导致氨基酸形成的任何基团，xx.独立地选自以下的基于磷的取代基，其中磷原子处于3+或5+氧化态：dd)烷基膦，其中n＝1-8ee)烷基鏻盐，其中n＝0-8ff)膦，gg)氧化膦，hh)亚磷酸酯，ii)磷酸酯，jj)次膦酸酯，kk)亚膦酸酯，ll)次膦酸酯，mm)膦酸酯，xxi.基于硫的取代基，nn)硫酸酯，oo)砜，pp)亚砜，qq)亚磺酸，rr)硫亚胺，ss)磺酰胺，tt)三氟甲磺酸酯，xxii.基于硼的取代基，uu)硼酸，vv)硼酸酯，xxiii.缩氨基脲，xxiv.缩氨基硫脲，xxv.氰胺，xxvi.腙，xxvii.肟，xxviii.硝胺,xxix.氮酸酯，xxx.硝酮，xxxi.碳酸酯，xxxii.氨基甲酸酯，xxxiii.二硫代氨基甲酸酯,其中i-xxxiii中的Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氢或烷基(C1-4)。2.权利要求1所述的方法，其中所述第一组反应条件包括：在惰性气氛下，在有机溶剂和水的混合物中，在0.01-1当量催化剂、2-10当量碱以及任选地0.01-0.5当量配体的存在下，将1当量式(2)化合物与3-10当量式(3)化合物结合，以形成反应混合物。3.权利要求1所述的方法，其中所述第二组反应条件包括：在惰性气氛下，在无水二甲基甲酰胺中，在0.01-1当量催化剂、1-15当量碱以及任选地1-10当量配体的存在下，将1当量式(4)或(6)化合物与3-10当量式(5)化合物结合，以形成反应混合物。4.权利要求1所述的方法，其中V是＝，其中在第二组反应条件下将式(4)化合物与一种或多种其他试剂反应以产生所述式(1)化合物的所述步骤包括以下步骤：将所述式(4)化合物与式(5)化合物反应；D-W-R1式(5)以产生所述式(1)化合物；其中D是卤素、I族或II族金属卤化物、三氟甲磺酸酯或化合物N2+BF4-，W是苯或吡啶，且R1独立地选自i-xxxiii中的任意一种或多种：i.H；ii.C1-8烷基；iii.C1-8杂烷基；iv.独立地选自以下的羧酸以及相关衍生物：a)羧酸，b)烷基羧酸，其中n＝1-8；c)硫代羧酸，d)烷基硫代羧酸，其中n＝1-8；e)酯，f)烷基酯，其中n＝1-8；g)硫酯，h)烷基硫酯，其中n＝1-8i)二硫酯，j)烷基二硫酯，其中n＝1-8v.独立地选自以下的羧酸的酰胺衍生物：k)酰胺，l)硫代酰胺，vi.独立地选自以下的醛、酮及其衍生物：m)醛，n)硫醛，o)酮，p)硫酮，q)缩醛，其中n＝1-3r)二硫缩醛，其中n＝1-3vii.独立地选自以下的胺、烷基胺及其衍生物：s)胺，t)酰胺，u)硫代酰胺,v)铵盐，w)烷基胺,其中n＝1-8x)烷基酰胺,其中n＝1-8y)烷基硫代酰胺，其中n＝1-8z)烷基铵盐，其中n＝1-8，aa)亚胺，和bb)胍，cc)脒，viii.腈(氰基)，-C≡N，ix.异腈，x.氰酸酯，-O-C≡N，xi.异氰酸酯，-N＝C＝O，xii.硫氰酸酯，-S-C≡N，xiii.异硫氰酸酯，-N＝C＝S，xiv.偶氮，-N＝NH，xv.硝基，xvi.亚硝酸酯，-O-N＝O，xvii.亚硝基，-N＝O，xviii.N-末端肽序列，其中q＝1-3，且Rpep是导致氨基酸形成的任何基团，xix.C-末端肽序列，其中q＝1-3，且Rpep是导致氨基酸形成的任何基团，xx.独立地选自以下的基于磷的取代基，其中磷原子处于3+或5+氧化态：dd)烷基膦，其中n＝1-8ee)烷基鏻盐，其中n＝0-8ff)膦，gg)氧化膦，hh)亚磷酸酯，ii)磷酸酯，jj)次膦酸酯，kk)亚膦酸酯，ll)次膦酸酯，mm)膦酸酯，xxi.基于硫的取代基，nn)硫酸酯，oo)砜，pp)亚砜，qq)亚磺酸，rr)硫亚胺，ss)磺酰胺，tt)三氟甲磺酸酯，xxii.基于硼的取代基，uu)硼酸，vv)硼酸酯，xxiii.缩氨基脲，xxiv.缩氨基硫脲，xxv.氰胺，xxvi.腙，xxvii.肟，xxviii.硝胺,xxix.氮酸酯，xxx.硝酮，xxxi.碳酸酯，xxxii.氨基甲酸酯，xxxiii.二硫代氨基甲酸酯,其中i–xxxiii中的Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氢或烷基(C1-4)以产生所述式(1)化合物。5.权利要求1所述的方法，其中V是≡，其中在第二组反应条件下将所述式(4)化合物与一种或多种其他试剂反应以产生所述式(1)化合物的所述步骤更具体地包括以下步骤：在第三组反应条件下，将所述式(4)化合物还原以形成式(6)化合物；其中n是1-6；U是苯或吡啶；将所述式(6)化合物与式(5)化合物反应以产生所述式(1)化合物。6.权利要求1所述的方法，其中V是≡，其中在第四组反应条件下将所述式(4)化合物与一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·鲍洛斯，J·菲尤特里尔，
申请(专利权)人：布洛斯库珀制药私人有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU