美迪紫檀素、其衍生物及制造方法技术

本发明专利技术提供一种美迪紫檀素化合物及其制造方法。本发明专利技术化合物具式(I)结构。式(I)中的各变化及其制造方法详述于发明专利技术说明。本发明专利技术更提供一种治疗器官功能障碍的方法。

Medicarpin, its derivatives and its manufacturing method

The invention provides a medicarpin compound and its manufacturing method. The compound has a (I) structure. The changes in I and their manufacturing methods are detailed in the invention. The invention provides a more effective method for the treatment of organ dysfunction.

【技术实现步骤摘要】
美迪紫檀素、其衍生物及制造方法
本专利技术是有关于美迪紫檀素(medicarpin)及其衍生物，及其制制备方法且特别有关于美迪紫檀素及其衍生物对于治疗与抑制器官功能障碍的影响。【现有技术】局部缺血会导致缺氧、细胞损伤和相关器官的功能障碍，如心力衰竭、中风、慢性阻塞性肺病、缺血性视网膜病变、肝损伤和急性肾功能衰竭等。线粒体功能障碍是器官缺血损伤的关键因素；在缺氧时，线粒体氧化磷酸化迅速停止，停止生成ATP的代谢。对于缺氧和贫血期间组织氧合作用产生变化时，必须具有红血球生成素(erythropoietin,EPO)来调控红血球的量。已经在各种组织和缺血诱导损伤的实验模型中证实EPO的保护作用，并可归因于其对非造血代谢的适应力、抑制细胞凋亡和刺激血管生成的作用。目前，已证实EPO可透过PPAR共活化剂1-α(PGC-1α)活化粒线体，来刺激心脏粒线体增生，其为心脏活动的主要调控者。临床上，EPO可恢复、改善心脏功能，并藉由EPO矫正贫血的保护作用，来增加患者的运动耐力和生活质量(Bergmannetal.,2011)。这些结果证明EPO的保护效果可能取决于对细胞内能量的调节作用。血红素(Haemoglobin,Hb)是红血球中主要运送氧气的蛋白质。血红素的主要形式为Hb-α，由两个α-和β-多肽链组成的四聚体，各带有一个血红素基团。目前，令人意外地发现许多非造血细胞会表现Hb，且其可促进组织氧传递或增加细胞氧合作用，因此可提供缺氧/缺血受损的内在保护机制。临床上,重组人类红血球生成素(recombinationhumanerythropoietin,rHuEPO)治疗慢性心脏衰竭可逆转心脏重塑(reversecardiacremodeling)、改善心脏功能、发挥抗发炎、抗纤维化、抗细胞凋亡的作用，以及改善贫血症状和增加运动能力降低病患住院治疗的比例，但是使用rHuEPO进行治疗使用的剂量需求大，且易造成血栓及中风的风险。已经有实验证明，在贫血及慢性肾脏病患使用darbepoetinalfa会造成血栓和中风(TrialtoReduceCardiovascularEventsWithAranespTherapy,TREAT,NCT00093015)且没有明显的治疗效果。此外，依据REVEALtrial已发表的研究结果，利用epoetin-alfa进行治疗，并不会减少梗塞的区域反而在老年的病患中会增加梗塞的区域，而且对死亡及血栓、中风等心血管的副作用机率增加。综合上述，临床上应避免使用rHuEPO来促进表现血红蛋白，特别是在心血管疾病的高危险群以及需要以高剂量的rHuEPO来进行治疗的患者。与rHuEPO相比，小分子药物可以简单通过心肌组织到达心肌细胞。因此目前需要开发一种小分子化合物且剂量需求量低并可以促进内生性EPO的产生的药物。黄芪(syn.Astragalusmembranaceus)是蒙古黄耆(Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.Var.Mongholicus(Bge.)HsiaoorAstragalusmembranaceus(Fisch.)Bge)的干燥根部，为家蚕豆科植物。黄芪是中药中使用最广泛的药材之一，具利尿、降低血压和增强能量的效果。在先前的研究中，黄芪已知富含多糖、葡糖苷酸、氨基酸、胆碱、类黄酮和叶酸等。然而，以目前技术所获得的黄芪提取物是混合物。因此，业界亟需开发一种新颖的制备方法以获得纯且具小分子特性的物质。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供美迪紫檀素、其衍生物、制备美迪紫檀素及其衍生物的方法、以及一种使用美迪紫檀素及其衍生物增进细胞活性与增加器官功能的方法。本专利技术提供一化合物，如式(I)所示。其中R为-H、-CH3、PO3Na2或本专利技术更包括提供医药组成物，包括本专利技术的化合物及一药学上可接受的盐类及载体。本专利技术另提供一种制备本专利技术化合物的方法，包括第1及2图所述的步骤。本专利技术更提供一本专利技术的医药组合物的制造方法，其步骤为：(1)通过叔丁基二甲基硅基(t-butyldimethylsilyl,TBS)和芐基保护酚，取得化合物1和2；其中所述化合物1为其中所述化合物2为(2)化合物2进行威悌反应(Wittigreaction)，取得化合物3；其中该化合物3为(3)水解并进一步氧化取得化合物5；其中该化合物5为(4)引入辅助基团以取得化合物6；其中该化合物6为(5)进行偶联反应以取得化合物7；其中化合物7为(6)用MOMCl(氯甲基甲醚，MethoxymethylchlorideMethylchloromethylether，chloromethylmethylether)保护羟基；(7)将NaBH4的中间体还原成化合物9；其中该化合物9为(8)通过分子内光延反应取得化合物11；其中该化合物11为(9)将樟脑磺酸(Camphorsulfonicacid,CSA)溶于二氯甲烷中以取得(+)-Medicarpin(美迪紫檀素)，其中所述(+)-Medicarpin为本专利技术另提供一种用于制备治疗器官功能障碍的药物的用途，其中该药物包含本专利技术的化合物及药学上可接受的盐类及载体。其中所述药物在皮下、静脉、脊髓、或肌肉给予。其中本专利技术的化合物的浓度为0.1～10μg。本专利技术的药物剂量为30-90mg/kg。本专利技术另提供一种用于制备治疗器官功能障碍的药物的用途，其中所述器官包括心脏或肾脏。本专利技术的化合物为红血球生成素的诱导物，且可以刺激红血球前驱细胞的增生及分化、可增加个体中红血球、白血球及血小板的数量、可改善心脏缺血。本专利技术另提供一种用于制备治疗器官功能障碍的药物的用途，其中肾脏为由化疗药物所引起的急性肾衰竭。使用本专利技术的药物可以增加血液中红血球的携氧量或增加白血球数目。本专利技术的药物可以促进该肾脏的肾皮质细胞再生。本专利技术另提供一种用于制备治疗器官功能障碍的药物的用途，其中心脏功能障碍为由化疗药物所引起的心肌病变，本专利技术的药物减少心肌细胞的萎缩、肥大、凋亡或纤维化。较佳的其心肌细胞为心室组织细胞。本专利技术的药物增加个体中常氧下的耐力性能。为达到上述及其它目的，以下对本专利技术一或多个具体实施例进行说明。本专利技术的其它特征或优点以实施例及请求项详细描述。【图式简单说明】图1显示美迪紫檀素((+)-medicarpin)的合成方法。图2显示美迪紫檀素衍生物及其制备方法。图3A-3B显示由小鼠骨髓所分化的红血球前驱细胞的定量分析。美迪紫檀素及其衍生物在低浓度下(0.1至10μg/mL)可促进红血球前驱细胞的分化，其中YXM-M3(衍生化合物3)及YXM-M5(衍生化合物5)具有较高的EPO刺激活性。图4为显示美迪紫檀素在顺铂诱导肾损伤小鼠模型中的分析程序。图5A-5D显示红血球(图5A)、血红素(图5B)、白血球(图5C)及血小板(图5D)在外围血液中的数目。图6显示美迪紫檀素可加速顺铂诱导肾损伤小鼠的肾功能恢复。图7A-7C显示美迪紫檀素促进肝脏(图7A)及肾脏(图7B)中EPO的表现，以及肝脏(图7C)中血红素的表现。图8为苏木精曙红染色的肾皮质切片显微照片。照片显示美迪紫檀素对顺铂诱导肾损伤小鼠肾皮质的再生作用。图9显示研究美迪紫檀素对阿霉素诱导肾损伤小鼠治本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，如式(I)所示，

【技术特征摘要】
2016.09.23 US 62/398,8321.一种化合物，如式(I)所示，其中R为-H、-CH3、PO3Na2或2.如权利要求1所述的化合物，其特征是，所述化合物为美迪紫檀素或其衍生物。3.如权利要求1所述的化合物，其特征是，所述化合物包括药学上可接受的盐类及载体。4.一种如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征是，包括：(1)通过TBS和芐基保护酚，取得化合物1和2；其中所述化合物1为其中所述化合物2为(2)化合物2进行威悌反应，取得化合物3；其中所述化合物3为(3)水解并进一步氧化取得化合物5；其中所述化合物5为(4)引入辅助基团以取得化合物6；其中所述化合物6为(5)进行偶联反应以取得化合物7；其中化合物7为(6)用MOMCl保护羟基；(7)将NaBH4的中间体还原成化合物9；其中所述化合物9为(8)通过分子内光延反应取得化合物11；其中所述化合物11为以及(9)将樟脑磺酸溶于二氯甲烷中以取得(+)-Medicarpin(美迪紫檀素)其中所述(+)-Medicarpin为5.一种用于制备治疗器官功...

【专利技术属性】
技术研发人员：李国雄，吴荣灿，杨晓鸣，赵昱，洪琳雅，宋惠璟，徐培伦，郑建新，李伊俐，
申请(专利权)人：怀特生技新药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71