用于基于尺寸的分离的琼脂糖超滤复合膜制造技术

本发明专利技术所述的实施方案涉及琼脂糖超滤复合膜及其制备和使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于基于尺寸的分离的琼脂糖超滤复合膜相关专利本申请要求于2015年8月17日提交的美国临时专利申请号62/205,859和于2015年12月16日提交的美国临时专利申请号62/268,220的优先权的权益，每个申请的全部内容在此整体并入本专利技术。
本专利技术公开的实施方案涉及包含位于多孔载体膜上的琼脂糖层的新型超滤复合结构，并且涉及用于生产这种超滤复合结构的方法。本专利技术还描述了这种超滤复合结构的使用方法，例如用于从生物药物溶液中除去病毒。
技术介绍
超滤膜通常用于压力驱动的过滤工艺。去除病毒的膜过滤器越来越多地用于生物技术行业，以提供制造医疗产品所需的安全性。这些过滤器是用来截留很高比例的可能存在于包含医疗产品的进料中的病毒，同时产品流通过膜。超滤(UF)膜主要用于浓缩或渗滤可溶性大分子如蛋白质、DNA、病毒、淀粉和天然或合成聚合物。在绝大多数应用中，超滤是在切向流过滤(TFF)模式下进行的，其中进料溶液流过膜表面，小于膜孔径的分子通过(滤液)，其余的(截留物)则留在膜的上游侧。当流体通过膜时，需要再循环或添加截留物流体以保持有效的TFF操作。使用TFF方法的一个优点是，因为流体不断地扫过膜的表面，所以容易降低膜表面处和附近的结垢和溶质极化，从而延长膜的寿命。超滤膜通常是不对称皮层膜，所述膜的大部分是在载体上，所述载体通常是膜结构的永久部分。载体可以是无纺布，或预制膜。超滤膜通过浸没流延方法制成并且是带皮层的和不对称的。最初的商业应用与蛋白质增稠有关，并且通过它们截留的蛋白质的分子量即膜的截留分子量(MWCO)对膜进行评级。尽管仍然在根据蛋白质测试的结果对超滤膜进行评级，但常规方法使用的是具有窄分子量分布的非蛋白质大分子，如多糖(葡聚糖)或聚乙二醇(例如参考“Arejectionprofiletestforultrafiltrationmembranesanddevices”,Biotechnology9(1991)941-943)。通过浸没流延制备超滤膜的方法是众所周知的。MarcelDekker(1996)所著，L.J.Zeman和A.J.Zydney编辑的“MicrofiltrationandUltrafiltration:PrinciplesandApplications”中给出了简要的讨论。所描述的作为示例的制备方法由以下步骤组成：a)制备具体的且控制良好的聚合物溶液；b)将聚合物溶液以薄膜的形式流延到基底上；c)将所得的聚合物溶液的膜在非溶剂中凝结；和d)任选干燥超滤膜。通常不直接控制超滤膜中的孔径。不仅铸膜液的固含量，而且非溶剂进入和溶剂离开铸膜液的相对速率都对膜孔隙率和孔径有影响。如果非溶剂在溶剂离开之前进入膜中，则聚合物在较大体积的溶剂(其充当成孔剂)周围形成沉淀，导致形成高孔隙率和大孔径的超滤膜。反之如果溶剂离开薄膜的速率比非溶剂进入的速率快，则所得到的超滤膜具有较低的孔隙率和较小的孔。通常采用向铸膜液或非溶剂浴加入添加剂以及调节两者的温度来控制非溶剂进入流延膜和从流延膜去除溶剂的相对速率。琼脂糖是广泛用于生产多孔珠的天然多糖。这些珠子在色谱分离中有广泛应用。最早描述制备(用于色谱应用的)琼脂糖珠子的技术使用的是温热的非水性溶剂，在通过冷却形成凝胶之前琼脂糖被乳化在所述非水性溶剂中。参见，例如，Hjerten,S.Biochim.Biophys.Acta1964,79:393-398；和Bengtssonetal.,S.Biochim.Biophys.Acta1964,79:399。另一种制备琼脂糖珠的方法是如美国专利号4,647,536所公开的，将琼脂糖乳液滴入冷却的油中。这样的方法也在"MethodsinEnzymology"Vol.135PartB,p.401,AcademicPress,1987中进行了介绍。聚合物必须被加热到高于其熔融温度约92℃，并在水存在下溶解。在该温度下或高于该温度下，聚合物熔化，然后熔融聚合物被水溶剂化形成溶液。只要温度高于聚合物凝胶化点即约43℃，聚合物保持可溶于水。在凝胶化点处及以下，聚合物相分离并变成水凝胶，其呈现凝胶化之前溶液所具有的任何形状。另外，随着琼脂糖接近其凝胶化点，溶液的粘度变得越来越高，因为水凝胶开始形成。通常对于诸如在色谱介质中使用的多糖珠，加热的溶液保持在其凝胶化点以上，并被搅拌到不混溶的加热流体如矿物油或植物油中，以形成珠粒。然后冷却双相材料(不混溶流体中的琼脂糖珠)并回收珠粒。珠粒本身是扩散性多孔的，并可以用于尺寸排阻色谱。另外，它们可以通过交联，加入各种捕获化学结构，如亲和化学结构或配体、正电荷或负电荷、疏水性等，或交联与化学结构的组合来进一步处理，以增强其捕获能力。琼脂糖已广泛用于制备多孔珠粒，其中目标产物和/或杂质在扩散驱动过程中进出其孔。
技术实现思路
本专利技术所述的实施方案涉及包含琼脂糖的新型超滤复合结构。尽管在现有技术中可以看到琼脂糖珠的相关报道，但之前还未有人如本专利技术所述，使用琼脂糖来制备可用作滤膜的连续的扁平多孔结构，使得目标产物和/或杂质在压力驱动过程下进入并穿过孔。术语“琼脂糖超滤复合结构”和“琼脂糖超滤复合膜”在本专利技术中可互换使用。这里可互换使用的术语“复合材料”、“复合结构”和“复合膜”描述了多层多孔结构，其包含至少一个载体多孔膜(也称为基底)和沉积在所述膜上的多孔琼脂糖层。此处所述的超滤复合膜与已有的超滤膜相比具有若干优点。具体而言，此处所述的超滤复合膜避免了在制造过程中使用有害的有机溶剂。这有助于使制造过程更简单、更安全、更经济、更环保。另外，在膜形成之后无需提取这些溶剂。由于工艺步骤较少，且通过调节琼脂糖浓度能够容易地控制超滤膜的孔径，因此制备过程得到简化。此外，此处所述的超滤复合膜表现出低蛋白结合，在高pH条件下稳定，并且也不依赖于可提取和/或可释放组合物的存在形成多孔结构。在一些实施方案中，此处所述的超滤膜在性质上是纤维素。在一些实施方案中，提供了制备琼脂糖超滤复合膜的方法，所述方法包括以下步骤：a)提供平均孔径为0.01μm至1μm且平均厚度为10μm至500μm的多孔载体膜(也称为基底)，其中所述多孔载体膜包含选自以下组的聚合物：聚酯、聚烯烃、聚乙烯(PE)、聚丙烯、聚酰胺、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚醚醚酮(PEEK)、聚砜、聚醚砜(PES)、芳香族聚合物和氟化聚合物如聚四氟乙烯和聚偏二氟乙烯(PVDF)；b)提供琼脂糖溶液；c)在20～90℃的温度下，将琼脂糖溶液层流延到所述多孔载体膜上，从而形成琼脂糖涂覆的多孔载体膜；和d)将所述琼脂糖涂覆的多孔载体膜浸入温度低于琼脂糖溶液凝胶化点的水浴中；从而形成琼脂糖超滤膜。在一些实施方案中，琼脂糖超滤复合膜的孔径小于0.1μm。在一些实施方案中，所述水浴包括冰水。此处描述的方法可用于生产具有多孔载体的琼脂糖超滤复合膜，其中复合膜的截留分子量(MWCO)值为10-1000kDa(R90)。在一些实施方案中，琼脂糖超滤复合膜包含由选自聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚乙烯(PE)和聚醚砜(PES)的聚合物制成的多孔载体。在一个具体的实施方案中，所述多孔载体包括聚偏二氟乙烯(PVDF)或超高分子量聚乙烯(UHMW-PE)。在基于本专利技术所述的方本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种琼脂糖超滤复合膜，其具有小于0.1μm的孔径，其中，所述复合膜包含多孔载体膜，在所述载体膜上具有琼脂糖层，其中所述琼脂糖层的厚度为1‑100μm。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.17 US 62/205,859;2015.12.16 US 62/268,2201.一种琼脂糖超滤复合膜，其具有小于0.1μm的孔径，其中，所述复合膜包含多孔载体膜，在所述载体膜上具有琼脂糖层，其中所述琼脂糖层的厚度为1-100μm。2.根据权利要求1所述的琼脂糖超滤复合膜，其中所述琼脂糖层渗透到所述多孔载体膜的至少一部分厚度中。3.根据权利要求1所述的琼脂糖超滤复合膜，其中，所述复合膜是高度抗分层的。4.根据权利要求1所述的琼脂糖超滤复合膜，其中，所述琼脂糖层的厚度为1-20μm。5.根据权利要求1所述的琼脂糖超滤复合膜，其中所述多孔载体膜包括纺织聚合物材料或非纺织聚合物材料。6.根据权利要求5所述的琼脂糖超滤复合膜，其中所述纺织聚合物材料或非纺织聚合物材料选自聚酯、聚酰胺、聚烯烃、聚乙烯(PE)、聚己内酰胺、聚己二酰己二胺、聚丙烯、芳香族聚合物、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚醚醚酮(PEEK)、聚砜、聚醚砜(PES)、卤化聚合物和氟化聚合物。7.根据权利要求6所述的琼脂糖超滤复合膜，其中所述氟化聚合物选自聚四氟乙烯和聚偏二氟乙烯(PVDF)。8.根据权利要求1所述的琼脂糖超滤复合膜，其中所述多孔载体膜的平均厚度为20μm-500μm。9.根据权利要求2所述的琼脂糖超滤复合膜，其中，所述琼脂糖渗透到多孔载体膜的厚度部分为至少1-15μm。10.一种制备琼脂糖超滤复合膜的方法，所述方法包括以下步骤：i.提供平均孔径为0.01μm-10μm且平均厚度为20μm-150μm的多孔载体膜，ii.提供琼脂糖溶液，和iii.将琼脂糖溶液层流延...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·贾比尔，W·莫亚，M·科兹洛夫，
申请(专利权)人：EMD密理博公司，
类型：发明
国别省市：美国,US