生物相容性多糖水凝胶和使用方法技术

本公开内容提供了包含具有重复单元的多糖的水凝胶组合物以及合成和使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生物相容性多糖水凝胶和使用方法相关专利申请的交叉引用根据35U.S.C.119(e)，本申请要求于2016年1月17日提交的美国序列号62/279,786的优先权，其内容通过引用全部并入本文。
本公开内容涉及多糖水凝胶及其组合物，以及其制备和使用方法。
技术介绍
作为身体中最大的器官，皮肤具有广泛的功能以支持和维持人类健康(SchulzIII等，AnnualReviewofMedicine，第51卷，第231-244页，2000；Sun等，Nanomedicine，2012)。皮肤表皮及其附属物(例如毛囊、皮脂腺和汗腺)能够对物理、化学和生物病原体的危害起到保护阻隔作用并且还防止脱水。然而，全厚度皮肤伤口愈合时通常皮肤的附属物不能再生，而是形成没有功能的疤痕性皮肤。疤痕皮肤的形成可导致严重的美容、功能和心理问题。美国和欧洲有超过8700万患者从疤痕减少疗法中受益(Bush等，DermatologyResearchandPractice，第2010卷，2010；Mak等，JournalofDermatologicalScience，第56卷，第168-180页，2009)。尽管人们已经付出了巨大的努力来减少疤痕的形成，然而完美皮肤的再生仍然是一个挑战且是非常崇高的目标(Martin，Science，第276卷，第75-81页，1997)，故而成为伤口愈合的主要目的(Heng，InternationalJournalofDermatology，第50卷，第1058-1066页，2011；Martin，Science，第276卷，第75-81页，1997；Sun等，JSMRegenMed，第1卷，第1007页，2013)。传统上，组织工程的主要做法是在体外构建受损组织的功能性替代物，然后将它们移植以修复和/或恢复损伤的器官。以对于急性深部伤口的治疗为例，首先在体外开发全厚度的人类皮肤等效物，然后移植到患者体内。然而，其愈合结果远远不能令人满意。近年来，众所周知的是各种活组织可能具有令人惊讶的再生能力，例如肝脏、骨骼和皮肤。组织工程中的一种新兴概念是，与其试图从体外重建复杂的活性组织，我们应着眼于开发合成材料，该材料与细胞建立关键的相互作用以解锁身体固有组织和自修复的能力(Place等，NatMater，第8卷，第457-470页，2009)。水凝胶是具有亲水性三维网状结构，类似于天然细胞外基质(ECM)。除了吸引人的仿生结构之外，水凝胶还具有独特的生物相容性、灵活的合成方法，广泛的成分以及所需的物理特性。因此，它们已成为再生医学中许多应用的所选材料(Slaughter等，AdvancedMaterials，第21卷，第3307-3329页，2009；VanTomme等，InternationalJournalofPharmaceutics，第355卷，第1-18页，2008)。水凝胶可引入不同的功能团并保护生物活性分子不被改变，因此它们被用作智能药物递送系统(DDS)(Schillemans等，JournalofControlledRelease，第150卷，第266-271页，2011；VanTomme等，Biomaterials，第26卷，第2129-2135页，2005)。同时，可将许多生物化学和物理性质引入水凝胶中以模拟体内微环境，由此作为确定的组织再生模板，从而提供诱导环境以将三维细胞组装形成功能组织或器官。生物相容性是组织工程支架的一个重要考虑因素。这一点对伤口愈合尤为重要。成人中的过多炎症细胞会导致纤维化组织的形成(Coolen等，WoundRepairRegen，第18卷，第291-301页，2010)。巨噬细胞是重要的炎症细胞。除了增强炎症响应之外，巨噬细胞还在增殖阶段刺激形成新组织，并在重塑阶段调节ECM合成。在受伤时，循环的单核细胞聚集到伤口部位，但在TGF-β的辅助下，单核细胞很快分化成巨噬细胞。在不同的刺激下，巨噬细胞可进一步极化成促炎巨噬细胞(M1)或抗炎巨噬细胞(M2)。它们产生促炎细胞因子(例如IL-1、IL-6)和生长因子(例如PDGF、TGF-β、VEGF、FGF和EGF)(Barrientos等，WoundRepairandRegeneration，第16卷，第585-601页，2008；Delavary等，Immunobiology，第216卷，第753-762页，2011)，因此巨噬细胞即可诱导组织再生(M2)或产生破坏作用(M1)(Brancato等，AmericanJournalofPathology，第178卷，第19-25页，2011；Martinez等，FrontBiosci，第13卷，第453-461页，2008)。最近的研究表明，巨噬细胞响应与植入的ECM支架材料之间存在很强的相关性(Brown等，ActaBiomaterialia，第8卷，第978-987页，2012)，有利的M2表型可促进结构性组织重塑。因此，巨噬细胞表型和ECM支架材料之间的相互作用可用于预测伤口修复的结果，并且在再生医学中需要具有高生物相容性且可将巨噬细胞诱导成M2表型的生物材料。因此，对于伤口愈合，特别需要不引起免疫反应或较少免疫反应的支架。尽管一些基于胶原的支架已为临床应用所接受，然而在临床研究中观察到炎症增加(MoreiraTeixeira等，Biomaterials，第33卷，第3651-3661页，2012；Muangman等，JournalofTraumaandAcuteCareSurgery，第61卷，第1212-1217页，2006)。最近，Dex-AE/PEGDA水凝胶于小鼠的三度烧伤模型上证明具有促进完整的表皮及其皮肤附属物再生功能。参见Sun等，ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences，第108卷，第20976-20981页(2011)。然而，临床前猪模型中的伤口愈合并未显示完整再生(Shen等，TheJournalofinvestigationofdermatology，第135卷，第2519-2529页，2015)。在该水凝胶配方中，聚乙二醇(PEG)含量(约20％)导致固定并排斥细胞附着和浸润，这可能破坏水凝胶的治疗益处和临床意义。因此，需要更生物相容的可生物降解的水凝胶，其可增强先天的自我再生能力，触发或激活不同的信号通道，并诱导干细胞的增殖、分化、成熟和/或迁移以在受伤区域或其周围形成皮肤结构和其他功能组织。专利技术简述本公开内容的一个方面涉及一种组合物，其包含多糖、基本上由多糖组成，或者进一步由多糖组成，所述多糖包含第一重复单元和第二重复单元、基本上由第一重复单元和第二重复单元组成，或者进一步由第一重复单元和第二重复单元组成，其中第一重复单元具有式(I)结构：第二重复单元具有式(II)结构：其中R1选自氢、–OCONH(CH2)p(COO)mCR’＝CH2和–O(CH2)nNH2，其中R'为氢或甲基，n不小于1，m不小于1，且p不小于1；其中R2选自氢、–OCONH(CH2)p(COO)mCR’＝CH2和–O(CH2)nNH2，其中R'为氢或甲基，n不小于1，m不小于1，且p不小于1；其中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含多糖的组合物，其中所述多糖包含第一重复单元和第二重复单元，其中第一重复单元具有式(I)结构：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.17 US 62/279,7861.一种包含多糖的组合物，其中所述多糖包含第一重复单元和第二重复单元，其中第一重复单元具有式(I)结构：第二重复单元具有式(II)结构：其中，R1选自氢、-OCONH(CH2)p(COO)mCR’＝CH2和–O(CH2)nNH2，其中R'为氢或甲基，n不小于1，m不小于1，且p不小于1；R2选自氢、–OCONH(CH2)p(COO)mCR’＝CH2和–O(CH2)nNH2，其中R'为氢或甲基，n不小于1，m不小于1，且p不小于1；R3选自氢、–OCONH(CH2)p(COO)mCR’＝CH2和–O(CH2)nNH2，其中R'为氢或甲基，n不小于1，m不小于1，且p不小于1。2.权利要求1的组合物，其中所述多糖具有式(III)：其中x大于1且y大于1。3.根据权利要求1或2的组合物，其中p＝2。4.根据权利要求1-3中任一项的组合物，其中m＝1。5.根据权利要求1-4中任一项的组合物，其中R'为甲基。6.根据权利要求1-5中任一项的组合物，其中n＝2或3。7.根据权利要求1-6中任一项的组合物，其中–O(CH2)nNH2为式(IV)：8.根据权利要求1-7中任一项的组合物，其中–O(CH2)nNH2具有式(V)结构：9.根据权利要求1-8中任一项的组合物，其中–OCONH(CH2)p(COO)mCR’＝CH2具有式(VI)结构：10.根据权利要求1-6中任一项的组合物，其中R1为式IV，R2为氢或式VI，且R3为氢或式VI；其中R1为氢或式VI，R2为式IV，且R3为氢或式VI；其中R1为氢或式VI，R2为氢或式VI，且R3为式IV；其中R1为式IV，R2为式IV或式VI，且R3为式IV或式VI，或其中R1为式VI，R2为式IV，且R3为式IV。11.根据权利要求1-6中任一项的组合物，其中R1具有式V，R2为氢或式VI，且R3为氢或式VI；其中R1为氢或式VI，R2为式V，且R3为氢或式VI；其中R1为氢或式VI，R2为氢或式VI，且R3为式V；其中R1为式V，R2为式V或式VI，且R3为式V或式VI；或其中R1为式VI，R2为式V，且R3为式V。12.根据权利要求1-11中任一项的组合物，其中所述多糖包括葡聚糖。13.根据权利要求12的组合物，其中所述葡聚糖的平均分子量为至少2,000至2,000,000。14.根据权利要求12的组合物，其中所述葡聚糖的平均分子量为200,000。15.根据权利要求12的组合物，其中所述葡聚糖具有超过13个重复单元。16.根据权利要求12的组合物，其中所述葡聚糖具有10、100、500、104或超过104个重复单元。17.根据权利要求1-16中任一项的组合物，其中所述重复单元包含胺基。18.根据权利要求1-17中任一项的组合物，其中所述多糖包含至少一个可水解降解的结构部分，其中所述可水解降解的结构部分位于生物相容性葡萄糖重复单元和交联基团之间。19.根据权利要求18的组合物，其中所述交联基团包含不饱和乙烯基。20.根据权利要求18的组合物，其中所述可水解降解的结构部分包含酯基。21.根据权利要求17的组合物，其中所述胺基包括伯胺基。22.根据权利要求1-21中任一项的组合物，其中所述胺基和交联基团可位于在相同或不同的重复单元上。23.根据权利要求1-22中任一项的组合物，其中所述多糖是交联的。24.根据权利要求1-23中任一项的组合物，其中所述组合物为水凝胶。25.根据权利要求1-24中任一项的组合物，其中所述组合物进一步包含生物活性剂。26.根据权利要求25的组合物，其中所述生物活性剂选自药剂、药物、细胞、气体和气态前体、合成有机分子、蛋白质、酶、生长因子、维生素、类固醇、聚阴离子，核苷、核苷酸、聚核苷酸、纳米颗粒、诊断剂、遗传物质及其任何组合。27.根据权利要求26的组合物，其中所述生长因子选自表皮生长因子、血小板衍生化的生长因子、肝细胞生长因子、人生长激素、成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子及其组合。28.根据权利要求1-27中任一项的组合物，其中所述多糖上的羟基的OCONH(CH2)p(COO)mCR’＝CH2取代度为0.05-0.97。29.根据权利要求1-27中任一项的组合物，其中所述多糖上的羟基的–O(CH2)nNH2取代度为0.03-0.95。30.一种将权利要求1-29中任一项的组合物形成水凝胶的方法，包括：将权利要求1-29中任一项的组合物混合在溶液中足够的时间；和将溶液暴露于UV光下，曝光后组合物形成交联的聚合物网络结构。31.根据权利要求30的方法，进一步包括使所述水凝胶组合物干燥。32.根据权利要求30或31的方法，其中在交联反应完成之前，使水凝胶干燥一段时间。33.根据权利要求30-32中任一项的方法，进一步包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙国明，
申请(专利权)人：孙国明，
类型：发明
国别省市：美国,US