包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的用于预防及治疗肥胖或糖耐量减低的组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD，nicotinamide adenine dinucleotide)作为有效成分的用于预防及治疗肥胖或糖耐量减低的药学组合物、食品组合物及利用其的肥胖或糖耐量减低的预防及治疗方法。本发明专利技术的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸表现出如下的效果，即，改善由高脂肪饮食的摄取引起的肥胖动物模型的异常性食物摄取模式，使运动性增加，从而抑制因高热量摄取导致的体重增加，并且改善葡萄糖耐量(gluc ose tolerance)。并且，确认了即使利用比以往公知的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的前体更少的量，也可持续如上所述的效果。因此，本发明专利技术的包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的组合物可有效地用作可有效地预防及治疗肥胖或糖耐量减低的药学组合物或食品组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的用于预防及治疗肥胖或糖耐量减低的组合物
本专利技术涉及包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD，nicotinamideadeninedinucleotide)作为有效成分的用于预防及治疗肥胖或糖耐量减低的药学组合物、食品组合物及利用其的肥胖或糖耐量减低的预防及治疗方法。
技术介绍
在氧化或还原代谢反应中，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+，nicotinamideadeninedinucleotide)起到介导氢转移的酶辅因子(enzymecofactors)的作用(Berger,F.,etal.(2004)."Thenewlifeofacentenarian:signallingfunctionsofNAD+(P)."Trendsinbiochemicalsciences29(3):111-118)。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)在甘油醛3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde3-phosphatedehydrogenase)催化的糖酵解反应(glycolyticreaction)及三羧酸(TCA，tricarboxylicacid)循环的四个步骤中转化为NAD+H((Lin,S.-J.andL.guarente(2003)."Nicotinamideadeninedinucleotide,ametabolicregulatoroftranscription,longevityanddisease."Currentopinionincellbiology15(2):241-246)。并且，在线粒体中的脂肪酸和氨基酸的氧化过程中，NAD+也转化成NAD+H。为了保持适当的氧化还原状态，NAD+H被重新氧化，并在线粒体中的氧化磷酸化及腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)合成过程中起到电子供体的作用(Linandguarente,2003)。进而，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸在由去乙酰化酶(sirtuins)及CD38胞外酶(ectoenzymes)催化的生化反应中起到重要的辅被用物(cosubstrate)的作用。去乙酰化酶(sirtuins)为III-NAD+-依赖性脱乙酰酶(classIII-NAD+-dependentdeacetylases)，对如禁食、脱氧核糖核酸(DNA)损伤及氧化应激等的营养学性及环境压力的适应性反应中起到重要的作用。去乙酰化酶去除作为底物的蛋白赖氨酸(lysine)缺陷的乙酰基并将其传递至二磷酸腺苷(ADP)-核糖(ribose)。在由去乙酰化酶催化的脱乙酰化反应过程中，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸分解为烟酰胺(nicotinamide)。始于烟酸(nicotinicacid，NA)的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸合成的Preiss-Handler途径被广泛观察于单细胞生物体中，需要通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸合成酶的烟酸部分(moiety)的后续酰胺化反应(Preiss,J.andP.Handler(1958)."Biosynthesisofdiphosphopyridinenucleotide."Journalofbiologicalchemistry233:493-500)。在哺乳动物中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸生物合成通过四种不同途径发生：1)从色氨酸重新(denovo)合成，2)从烟酸或烟酰胺(nicotinamide)的转化，3)从烟酰胺核糖核苷(nicotinamideriboside，NR)转化，4)通过再利用(salvage)途径，从烟酰胺再利用合成。在哺乳类中，也从色氨酸(tryptophan)通过犬尿氨酸(kynurenine)途径来重新合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，但不足以维持正常的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水平。在人体中，大多数烟酰胺腺嘌呤二核苷酸由烟酰胺合成(Rongvaux,A.,etal.(2003)."ReconstructingeukaryoticNAD+metabolism."Bioessays25(7):683-690)，烟酰胺在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸-依赖性酶反应中释放。在营养学角度上推荐的烟酰胺的每日摄取量为大约15mg(InstituteofMedicineStandingCommitteeontheScientificEvaluationofDietaryReferenceIntakesitsPanelonFolate1998)，但烟酰胺腺嘌呤二核苷酸周转(turnover)在肝脏仅为数克的范围(～6.5-8.5gNAD+，这相当于约1.5g的烟酰胺的量)(Chiarugi,A.,etal.(2012)."TheNAD+metabolomeakeydeterminantofcancercellbiology."NatureReviewsCancer12(11):741-752)。因此，为了维持组织的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水平，需要烟酰胺完全地被再利用，在这里需要称为烟酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamidephosphoribosyltransferase，Nampt)的酶。烟酰胺磷酸核糖转移酶为限速酶(rate-limitingenzyme)，催化磷脂酰基的5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)将磷酸核糖基转移成烟酰胺，作为酶促反应结果，生成烟酰胺单核苷酸(nicotinamidemononucleotide，NMN)和焦磷酸盐(pyrophosphate)(Revollo，J.R.，etal.(2007)."TheregulationofnicotinamideadeninedinucleotidebiosynthesisbyNampt/PBEF/visfatininmammals."Currentopinioningastroenterology23(2):164-170)。作为下一步骤，烟酰胺单核苷酸通过烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶(nicotinamidemononucleotideadenylyltransferase，Nmnat)转化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。另一方面，有证据表明衰老对细胞及器官水平的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸生物合成具有显著影响，导致人及啮齿动物组织中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的量的减少。老年小鼠由于在胰腺、白色脂肪组织、肝及骨骼肌中，因多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)活性增加而伴随着烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水平降低，这导致去乙酰化酶(SIRT1)的活性降低及线粒体功能降低。衰老的大鼠(rats)因心脏、肺，肝和肾中的脱氧核糖核酸损伤的增加而引起的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶的活性的增加，而表现出细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水平的降低，由此表现出去乙酰化酶(SIRT1)的活性的降低及线粒体活性的降低。并且，因衰老的大鼠的脑中所增加的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶活性，而导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的量的减少及乙酰化酶(SIRT1)的活性降低。(Braidy，Guilleminetal.2011)。类似于这种结果，Liu等人也报道了衰老动物的脑中烟酰胺磷酸核糖转移酶活性和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的量降低的情况(Liu，L.-Y.，etal.(2012)."Nicotinamidephosphoribosyltransferasemaybeinvolve本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预防及治疗肥胖或糖耐量减低的药学组合物，其特征在于，包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或其药学上可接受的盐作为有效成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.17 KR 10-2015-01017101.一种用于预防及治疗肥胖或糖耐量减低的药学组合物，其特征在于，包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或其药学上可接受的盐作为有效成分。2.根据权利要求1所述的用于预防及治疗肥胖或糖耐量减低的药学组合物，其特征在于，上述烟酰胺腺嘌呤二核苷酸通过调节包括肥胖患者的食物摄取期及食物摄取周期的食物摄取模式，来使食物摄取减少。3.根据权利要求1所述的用于预防及治疗肥胖或糖耐量减低的药学组合物，其特征在于，上述烟酰胺腺嘌呤二核苷酸使肥胖患者的身体活动量增加。4.根据权利要求1所述的用于预防及治疗肥胖或糖耐量减低的药学组合物，其特征在于，上述药学组合物以腹腔内给药、血管内给药或口服给药方式进行给药。5.根据权利要求4所述的用于预防及治疗肥胖或糖耐量减低的药学组合物，其特征在于，上述药学组合物进行腹腔内给药时的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的给药剂量对应每kg为0.1mg至100mg，kg为对象个体的体重单位。6.根据权利要求4所述的用于预防及治疗肥胖或糖耐量减低的药学组合物，其特征在于，上述药学组合物进行血管内给药时的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的给药剂量对应每kg为0.1mg至100mg，kg为对象个体的体重单位。7.根据权利要求4所述的用于预防及治疗肥胖或糖耐量减低的药学组合物，其特征在于，上述药学组合物进行口服给药时的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的给药剂量...

【专利技术属性】
技术研发人员：金旼宣，
申请(专利权)人：蔚山大学校产学协力团，
类型：发明
国别省市：韩国,KR