NADPH在拮抗药物致线粒体毒性中的应用制造技术

本发明专利技术属于药品或保健品领域，具体涉及NADPH在拮抗药物致线粒体毒性中的应用。本发明专利技术通过研究发现，NADPH对由MPTP、鱼藤酮引起的线粒体损伤有保护作用，并通过此作用发挥神经保护作用，但对CCCP引起的线粒体损伤没有保护作用，从而可以用于涉及线粒体功能失常的衰老、亚健康和亨廷顿舞蹈病、血管性痴呆，路易小体病伴额叶痴呆、肌萎缩侧束硬化症和多发性硬化症等神经退行性疾病的防治。

【技术实现步骤摘要】
NADPH在拮抗药物致线粒体毒性中的应用
本专利技术属于药品或保健品领域，具体涉及NADPH在拮抗药物致线粒体毒性中的应用。
技术介绍
线粒体是细胞生理活动中不可或缺的细胞器，线粒体主要负责ATP的产生，相当于人体细胞的“发电厂”，为细胞所有的生理活动提供能量。大量研究表明，线粒体对细胞生长、增殖、分化和死亡等生命活动具有十分重要的调控作用。特别是在病理条件下，线粒体的功能状态很大程度上决定着细胞的存活与死亡。近年来，越来越多的研究表明，线粒体损伤是许多药物毒性作用的重要特征，并提示线粒体可能是药物毒性作用的重要靶标。自20世纪90年代以来，人们在研究抗病毒药物核苷酸转录酶抑制剂(NRTIs)时发现，一些NRTIs可显著抑制mtDNA复制的多聚酶而阻断线粒体的复制，并导致多种组织细胞线粒体功能出现紊乱，从而引起肌肉毒性、肝脏毒性以及脂肪萎缩等不良反应。此后，大量的证据显示线粒体毒性可能是多种药物致靶器官毒性的主要原因，包括一些抗病毒药物、抗肿瘤药物、抗糖尿病药物、解热镇痛药物和抗生素等。任何通过直接或间接作用而破坏线粒体结构和功能的药物均可导致线粒体毒性，并有可能引起严重的靶器官毒性。由于药物在不同组织中可能存在生物转化、吸收及分布的差异，而且不同组织细胞线粒体本身结构和分布特征也有所不同，因此不同组织细胞对药物引起的线粒体毒性的敏感性可能存在较大差异。一般而言，药物诱导的线粒体毒性最容易出现在肝脏，这可能与肝脏代谢及肝脏血流丰富有关。此外，体内一些高耗能器官也易于出现线粒体损伤，如心脏、中枢神经系统和肾脏等。与细胞内的其他细胞器相比，线粒体对药物诱导的毒性可能更为敏感。药物诱导的线粒体损伤主要包括结构改变和功能紊乱。线粒体结构改变可表现为线粒体肿胀、内膜和/或外膜完整性破坏甚至出现膜溶解、线粒体嵴断裂以及大量空泡化等。线粒体结构破坏往往伴随着功能紊乱，表现为线粒体呼吸链复合物酶抑制、电子传递受阻、线粒体耗氧量改变以及线粒体通透性转运孔呈不可逆地开放，从而导致线粒体膜电位下降和ATP合成减少，最终可能迅速引起细胞坏死或凋亡。有研究表明，线粒体功能紊乱有可能是一些药物诱导靶器官细胞死亡的重要诱因。以阿霉素(doxorubicin，Dox)为例，Dox是一种临床常用的高效抗肿瘤药物，但存在严重的心脏毒性。心肌线粒体损伤是Dox心脏毒性的重要特征，可表现为心肌细胞线粒体功能和形态学改变、线粒体膜电位丧失、线粒体生成抑制、ROS大量形成以及MnSOD和Bax/Bcl-2等线粒体基因与蛋白表达改变等。体外试验研究结果表明，Dox可显著诱导心肌细胞线粒体功能紊乱，是心肌细胞死亡发生的早期重要事件。这些研究提示，线粒体是药物毒性的重要靶标，可能在介导靶器官毒性中发挥着关键作用。此外，其他的可致线粒体毒性的药物如：真菌毒素3-nitropropionicacid(3-NP)能抑制线粒体呼吸酶复合物II，摄入人体后能够造成大脑纹状体透射神经元退变，产生类似以亨廷顿舞蹈病样的神经病理损害和症状；MPTP，中文全称为1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶，它是线粒体呼吸酶复合物I的抑制剂，摄入人体后可以透过血脑屏障，MPP+为其代谢后的活性形式，转运进入多巴胺神经元后，造成大脑中脑黑质多巴胺神经元的退变，产生运动功能失调的症状；鱼藤酮是一种常用的杀虫剂，但由于其抑制线粒体呼吸酶复合物II，摄入人体后可以造成大脑皮层、纹状体神经元退变和中枢炎症反应，主要损伤中脑黑质多巴胺神经元；CCCP中文全称为羰基氰化物间氯苯腙，作为一种氧化磷酸化解偶联剂抑制线粒体电子传递链，摄入人体后导致大脑细胞凋亡。因此，研究对药物致线粒体毒性具有拮抗作用的药品具有重要意义。还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(triphosphopyridinenucleotide，NADPH)由葡萄糖经过磷酸戊糖途径(PPP)代谢产生，作为细胞内最为重要的电子供体和生物合成的还原剂，可为还原性生物合成提供氢离子。NADPH是谷胱甘肽(GSH)的还原酶的辅酶，可使氧化型谷胱甘肽(GSSG)生成还原型GSH，维持还原型的GSH的正常含量。GSH是细胞内重要的抗氧化剂，可保护一些含巯基的蛋白质、脂肪和蛋白酶类免受氧化剂的破坏，特别在维持红细胞膜的完整性方面起着重要作用。NADPH除了参与胆固醇、脂肪酸、单加氧酶系、类固醇激素等的生物合成，还参与体内羟化反应和药物、毒物及某些激素的生物转化。例如，NADPH可利用解毒细胞的电子供体，通过体内代谢减少生物体氧化型化合物，维持其氧化还原的平衡，在氧化防御系统发挥重要作用。NADPH也可以借助于异柠檬酸穿梭作用进入呼吸链产生ATP：由于线粒体内膜对物质的通透性很低，线粒体外产生的NADPH不能直接进入呼吸链被氧化。NADPH上的H可以在异柠檬酸脱氢酶的作用下被交给NAD+，然后由NAD+进入呼吸链产生能量。细胞能量代谢的维持和减少ROS(活性氧簇)对细胞生存，特别对缺血缺氧的组织至关重要，普遍认为能量代谢障碍和氧化应激是心脑缺血疾病的重要机制。研究表明增加细胞能量代谢能力，降低细胞ROS产生可减轻缺血缺氧引起的细胞损伤。目前，尚无NADPH拮抗药物致线粒体毒性的报道。
技术实现思路
为此，本专利技术提供NADPH在制备拮抗药物致线粒体毒性的药品中的应用。本专利技术还提供NADPH在拮抗药物致线粒体毒性中的应用。优选地，本专利技术上述应用，所述药物不包括羰基氰化物间氯苯腙(CCCP)。进一步优选地，本专利技术上述应用，所述药物选自1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)、MPP+、鱼藤酮中的至少一种。进一步优选地，本专利技术上述应用，所述药品包括药学上有效量的NADPH和药学上可接受的载体。进一步优选地，本专利技术上述应用，所述载体选自常用的药用辅料、生理盐水、蒸馏水中的至少一种。进一步优选地，本专利技术上述应用，所述药品为NADPH按照常规工艺，加入常规辅料制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。所述药学上可接受的辅料为：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素纳等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000、PEG4000、虫蜡等。进一步优选地，本专利技术上述应用，所述药品的给药方式选自口服给药、注射给药、舌下给药、直肠给药、经皮给药、喷雾吸入中的至少一种。本专利技术还提供NADPH在制备线粒体保护剂中的应用。优选地，本专利技术上述应用，所述线粒体保护剂用于延缓细胞衰老、消除因线粒体损伤导致的亚健康状态和延缓神经退行性疾病。所述神经退本文档来自技高网...

【技术保护点】
NADPH在制备拮抗药物致线粒体毒性的药品中的应用。

【技术特征摘要】
1.NADPH在制备拮抗药物致线粒体毒性的药品中的应用。2.NADPH在拮抗药物致线粒体毒性中的应用。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物不包括羰基氰化物间氯苯腙。4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物选自1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶、MPP+、鱼藤酮中的至少一种。5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于，所述药品包括药学上有效量的NADPH和药学上可接受的载体。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述载体选自常用的药用辅料、生理盐水、蒸馏水中的至少...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦正红，周静思，吴锋，
申请(专利权)人：重庆纳德福实业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50