一种甲泼尼龙的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种甲泼尼龙的制备方法，以式1化合物为起始物，依次经过生物转化、氧化、酯化、还原、水解，得到甲泼尼龙。

A preparation method of methylprednisolone

\u672c\u53d1\u660e\u516c\u5f00\u4e86\u4e00\u79cd\u7532\u6cfc\u5c3c\u9f99\u7684\u5236\u5907\u65b9\u6cd5\uff0c\u4ee5\u5f0f1\u5316\u5408\u7269\u4e3a\u8d77\u59cb\u7269\uff0c\u4f9d\u6b21\u7ecf\u8fc7\u751f\u7269\u8f6c\u5316\u3001\u6c27\u5316\u3001\u916f\u5316\u3001\u8fd8\u539f\u3001\u6c34\u89e3\uff0c\u5f97\u5230\u7532\u6cfc\u5c3c\u9f99\u3002

【技术实现步骤摘要】
一种甲泼尼龙的制备方法
本专利技术涉及一种甲泼尼龙的制备方法，属于制药

技术介绍
甲泼尼龙是糖皮质激素类化学原料药，由于具有强大的抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用，临床上广泛应用于呼吸道疾病、内分泌失调、风湿性疾病、胶原性疾病、血液疾病、皮肤病、过敏状态、神经系统疾病等。它与强的松相比，具有起效快，抗炎作用强，半衰期短，盐皮质激素样作用和对肾上腺皮质功能的影响弱等特点，具有很好的疗效/价格比，是强的松的更新替代产品，代表了糖皮质激素的临床用药方向。此药已被收录为国家基本药物和国家基本医疗保险用药，有较大的市场需求与临床应用价值。由于甲泼尼龙的生产工艺技术复杂，生产难度大，生产周期长，其中21位上醋酸酯和1位脱氢工艺是甲泼尼龙生产过程中的关键步骤，直接影响到甲泼尼龙的质量和收率。现有技术中脱氢工序一般用二氧化硒脱氢，二氧化硒是剧毒物质，污染大且反应收率低，产物中残留的二氧化硒难以消除。目前甲泼尼龙的合成方法主要有以下几种：有机药物合成手册中介绍了两种甲泼尼龙合成方法，方法一：以16α，17α-环氧-4-孕甾烯-3,11,20-三酮为起始物，依次经过缩合、还原、环合、加成、水解、消除、碘化置换、消除、水解制得甲泼尼龙；方法二：以11β，17α，21-三羟基-5-孕甾烯-3,30-二酮-3,20-双乙烯缩酮为起始物，经过环合、加成、水解、微生物脱氢制得甲泼尼龙。专利CN1763066以醋酸孕甾双烯醇酮为起始原料，经环氧化、沃氏反应、霉菌氧化、普氏反应、上脱溴、上碘置换、11位还原反应、1-2位脱氢反应、6位甲基化，水解得到甲泼尼龙；11位还原反应，先进行3，20位酮基保护反应，再选用钾硼氢作为还原剂，吡啶作溶剂进行还原；1-2位脱氢反应，采用苯醌作催化剂，再加上甲醇：氯仿混合溶剂进行；6位甲基化合成反应，采用钯炭作催化活性高；以二甲基甲酰胺作为溶剂进行反应。该工艺在6位甲基化过程中，以二甲基甲酰胺作为甲基化试剂，甲基化的效果不理想，转化率较低，副产物较多，而且由于6位甲基化反应完成后，在整个反应体系中有较多副产物与最终产品甲泼尼龙的极性、溶解度等物理性质很接近，导致在进行甲泼尼龙后处理和提纯时难度很大。美国普强公司以醋酸孕甾双烯醇酮为起始原料，经环氧化、沃氏反应、霉菌氧化、普氏反应、上脱溴、上碘置换、还原脱氢、甲基化、水解得到甲泼尼龙。该方法中11位还原、1-2位脱氢反应、6位甲基化这三步关键反应工艺技术难度大，副反应难以控制，致使产品质量差，收率低，成本高。专利CN101230084A以霉菌氧化物为起始原料，依次经普氏氧化、上溴、脱溴、6位次甲基化、6位甲基化、缩酮保护、11位还原、缩酮水解、1，2位脱氢、21位上碘、21位置换和21位水解反应得到甲泼尼龙。专利CN104561217A以17α-OH-4,9-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯为起始原料，依次经过醚化、次甲基化、氢化、发酵脱氢、上溴及脱溴反应，制得甲泼尼龙，但上溴及脱溴反应操作较繁琐，不易于工业化生产。
技术实现思路
针对历史上甲泼尼龙制备方法上的不足，我们设计了一条全新的合成甲泼尼龙工艺路线，以式1化合物为起始物，依次经过生物转化、氧化、酯化、还原、水解，得到甲泼尼龙，具体路线如下：步骤一：以式1化合物为起始物，经赭曲霉Aspergillusochraceus和简单节杆菌Arthrobactersimplex混合一步发酵得到式2化合物。所述的一种甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：步骤一：以式1化合物为起始物，经赭曲霉AspergillusochraceusATCC18500和简单节杆菌ArthrobactersimplexAS1.754混合一步发酵得到式2化合物；步骤二：在非质子性有机溶剂中，以DMSO为氧化剂和有机碱、二氯磷酸苯酯及哌啶类氮氧自由基存在条件下，式2化合物发生氧化反应生成式3化合物；步骤三：式3化合物与酯化试剂在碱催化剂存在下反应得到式4化合物；步骤四：式4化合物与还原剂在非酯类溶剂中反应得到式5化合物，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的一种或多种；反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐选自二价钙盐、二价镁盐、二价锌盐、二价铜盐、二价钴盐、二价铬盐、四价钛盐、三价铈盐中的一种或多种；所述非酯类溶剂为质子溶剂或其他非酯类有机溶剂与质子溶剂的混合溶剂；步骤五：式5化合物在碱性条件下水解得到甲泼尼龙。所述的一种甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：步骤一：简单节杆菌的接种量为5％-15％，赭曲霉的接种量为5％-20％；步骤二：所述哌啶类氮氧自由基选自2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基中至少一种；步骤三：所述的酯化试剂是醋酸酐或醋酰氯；步骤四：所述金属盐选自二价镁盐、二价锌盐、四价钛盐、三价铈盐、二价钙盐中的一种或多种；步骤五：所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或几种。所述的一种甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：步骤一：简单节杆菌的接种量为10％，赭曲霉的接种量为12％；步骤二：所采用的有机碱为叔胺，所述哌啶类氮氧自由基选自2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基或4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基；步骤三：所采用的碱催化剂是吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶；步骤四：质子溶剂选自脂肪醇和水中的至少一种；步骤五：反应溶剂选自低级脂肪醇、卤代烃类或醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种。所述的一种甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：步骤一：每1L水中，发酵培养基的组分和重量为葡萄糖15g-25g，蔗糖5g-15g，硝酸钠5g-10g，磷酸氢二钾2g-5g，磷酸二氢钾2g-5g，硫酸铵2g-5g；步骤二：反应温度为0-10℃，步骤四：反应温度为-5～40℃；步骤五：反应温度选自-5-10℃。所述的一种甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：步骤一：每1L水中，发酵培养基的组分和重量为葡萄糖20g，蔗糖8g，硝酸钠5g，磷酸氢二钾5g，磷酸二氢钾2g，硫酸铵2.5g；步骤二：非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷中的一种或几种，有机碱选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种，哌啶类氮氧自由基为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基；步骤三：所采用的溶剂是二氯甲烷、二乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二氧六环、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或上述溶剂中的任选溶剂的混合物；步骤四：其他非酯类有机溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚中的一种或几种；步骤五：反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种。所述的一种甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：步骤一：罐压为0.04-0.05MPa，空气流量为0.2-0.5VVM；发酵培养基的pH为5.5-7.5；步骤二：以摩尔比计算，式2化合物、二甲基亚砜、二氯磷酸苯酯的投料比为1:2-20:0.75-3；式2化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甲泼尼龙的制备方法，其特征在于以式1化合物为起始物，依次经过生物转化、氧化、酯化、还原、水解，得到甲泼尼龙，具体路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种甲泼尼龙的制备方法，其特征在于以式1化合物为起始物，依次经过生物转化、氧化、酯化、还原、水解，得到甲泼尼龙，具体路线如下：步骤一：以式1化合物为起始物，经赭曲霉Aspergillusochraceus和简单节杆菌Arthrobactersimplex混合一步发酵得到式2化合物。2.如权利要求1所述的一种甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：步骤一：以式1化合物为起始物，经赭曲霉AspergillusochraceusATCC18500和简单节杆菌ArthrobactersimplexAS1.754混合一步发酵得到式2化合物；步骤二：在非质子性有机溶剂中，以DMSO为氧化剂和有机碱、二氯磷酸苯酯及哌啶类氮氧自由基存在条件下，式2化合物发生氧化反应生成式3化合物；步骤三：式3化合物与酯化试剂在碱催化剂存在下反应得到式4化合物；步骤四：式4化合物与还原剂在非酯类溶剂中反应得到式5化合物，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的一种或多种；反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐选自二价钙盐、二价镁盐、二价锌盐、二价铜盐、二价钴盐、二价铬盐、四价钛盐、三价铈盐中的一种或多种；所述非酯类溶剂为质子溶剂或其他非酯类有机溶剂与质子溶剂的混合溶剂；步骤五：式5化合物在碱性条件下水解得到甲泼尼龙。3.如权利要求2所述的一种甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：步骤一：简单节杆菌的接种量为5％-15％，赭曲霉的接种量为5％-20％；步骤二：所述哌啶类氮氧自由基选自2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-苯甲酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基中至少一种；步骤三：所述的酯化试剂是醋酸酐或醋酰氯；步骤四：所述金属盐选自二价镁盐、二价锌盐、四价钛盐、三价铈盐、二价钙盐中的一种或多种；步骤五：所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或几种。4.如权利要求3所述的一种甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：步骤一：简单节杆菌的接种量为10％，赭曲霉的接种量为...

【专利技术属性】
技术研发人员：王淑丽，张杰，赵春霞，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12