一种白藜芦醇的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种白藜芦醇的合成方法，属于天然产物合成技术领域。以3，5‑二甲氧基苯甲酸为原料，经酰氯化反应生成3，5‑二甲氧基苯甲酰氯(12)；12又经酰胺化反应生成3，5‑二甲氧基苯酰胺(13)；13经Hofmann(霍夫曼)降解反应生成3，5‑二甲氧基苯胺(14)；14经桑德迈尔反应生成3,5‑二甲氧基碘苯(15)；15与对甲氧基苯乙烯(23)反应生成3,5,4'‑三甲氧基二苯乙烯(31)，31脱甲基化最终生成白藜芦醇(1)，总收率为23.3％。此方法路线所用试剂廉价易得，后处理简单，使用价格低廉的原料去合成Heck反应所需的两个昂贵的中间体。为白藜芦醇的合成提供了一条新的合成方法。

A synthetic method of resveratrol

The invention provides a synthetic method of resveratrol, which belongs to the field of synthetic technology of natural products. In 3, 5 two methoxy benzoic acid as raw material, through acylation reaction of 3, 5 two methoxy benzoyl chloride (12); 12 by the amidation reaction of 3, 5 two methoxy phenyl amide (13); 13 Hofmann (Hoffman) degradation reaction 3, 5, two Methoxyaniline (14); 14 by Sander Maier reaction 3,5 two methoxy iodobenzene (15); and 15 methoxycinnamic (23) reaction of 3,5,4'trimethoxyl two styrene (31), 31 demethylation generates resveratrol (1), the total yield was 23.3%. The reagents used in this route are cheap and easy to obtain, and the post-processing is simple. The two expensive intermediates required for the Heck reaction are synthesized by the use of cheap raw materials. A new synthesis method is provided for the synthesis of resveratrol.

【技术实现步骤摘要】
一种白藜芦醇的合成方法
本专利技术提供了一种白藜芦醇的合成方法，属于天然产物合成

技术介绍
白藜芦醇是一种具有抗病及多种保健功能、有益于人类健康的非黄酮类多酚化合物。目前市售的白藜芦醇多时从天然植物中提取分离得到的，但是考虑到成本高，植物资源有限等的缺点，这几年来多白藜芦醇的化学合成方法的开发有了很大的进展。白藜芦醇合成的关键是两个苯环的偶联反应，即二苯乙烯骨架的合成。此外还要考虑到顺反异构的问题。主要有Wittig(维蒂希)反应，Wittig-Horner(维蒂·霍纳)反应，Perkin(普尔金)反应和Heck(赫克)反应等。下面为具体的合成路线。1.Wittig反应：通过Wittig试剂如磷叶立德等与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃。此方法合成白藜芦醇操作简便，但产率较低，且有产物存在顺反异构两种构象。反应方程式1潘华君等合成白藜芦醇的路线2.Perkin反应：指芳香醛与酸酐在同酸酐对应的酸的羧酸钠盐、钾盐的存在下进行缩合反应，生成β芳芳丙烯酸类化合物。该反应温度较高，得到的是顺式产物，需通过立体构型转换才能得到单一反式的产物白藜芦醇。反应方程式2Solladle等合成白藜芦醇的路线3.Heck反应：由Heck和Mizoroki在20世纪70年代发现的，通常是由一个不饱和卤代烃和一个烯烃在强碱和钯催化下生成取代烯烃的一个反应。由于其可构建双键，因此被应用于白藜芦醇的合成中。2002年，Guiso等使用了一种新的方法合成白藜芦醇，利用3，5-二乙酰氧基苯乙烯与对乙酰氧基碘苯发生Heck发应，然后水解即可，总收率达到了70％。2003年，Merritt等以3,5-二羟基苯甲酸为起始原料经过乙酰基保护和活化成酰氯后，与对乙酰氧基苯乙烯在醋酸钯和NEM条件下缩合，然后脱去乙酰基得到白藜芦醇，总产率53％。反应方程式3Guiso等合成白藜芦醇的路线Heck反应因具有高的反式立体选择性，较高的收率，而且反应条件温和，操作简单等优点逐渐成为白藜芦醇合成中的首选关键步骤。但因Heck反应所需的两个中间体价格十分昂贵，也成为了Heck反应被限制使用的重要原因！因此我们在合成自藜芦醇中，设计了一条使用价格低廉的原料去合成Heck反应所需的两个昂贵的中间体，进而合成了白藜芦醇。选用了Heck反应作为关键步骤，设计了如下所示合成路线。而本专利技术涉及一种具有二苯乙烯骨架化合物的制备方法，特别是一种反式二苯乙烯类化合物的制备方法。反式二苯乙烯类化合物的天然来源十分有限，使得对其进行生物活性研究和应用开发受到一定限制，因此对反式二苯乙烯的合成路线和方法进行研究显得十分重要，成为了人们关注的热点。而通过Heck反应合成白藜芦醇得到单一的反式结构也成为了重要的合成途径，具有较好的发展前景。
技术实现思路
以3，5-二甲氧基苯甲酸为原料，经酰氯化反应生成3，5-二甲氧基苯甲酰氯(12)；12又经酰胺化反应生成3，5-二甲氧基苯酰胺(13)；13经Hofmann(霍夫曼)降解反应生成3，5-二甲氧基苯胺(14)；14经桑德迈尔反应生成3,5-二甲氧基碘苯(15)；15与对甲氧基苯乙烯(23)反应生成3,5,4'-三甲氧基二苯乙烯(31)，31脱甲基化最终生成白藜芦醇(1)，总收率为23.3％。相对其他方法，此方法路线所用试剂廉价易得，后处理简单，使用价格低廉的原料去合成Heck反应所需的两个昂贵的中间体。为白藜芦醇的合成提供了一条新的合成方法。技术方案1.中间体3,5-二甲氧基碘苯15的合成2.中间体对甲氧基苯乙烯23的合成3.终产物白藜芦醇1的合成一种白藜芦醇的合成方法，按照下述步骤进行：以3，5-二甲氧基苯甲酸为原料，加入氯化亚砜使其溶解，在90℃回流经酰氯化反应生成3，5-二甲氧基苯甲酰氯(12)，5-二甲氧基苯甲酰氯(12)加入乙腈使其溶解，与氨水在0℃下又经酰胺化反应生成3，5-二甲氧基苯酰胺(13)，3，5-二甲氧基苯酰胺(13)加入质量浓度为20％的氢氧化钠溶液与质量浓度为10％的次氯酸钠溶液，80℃条件下加热溶解，发生Hofmann降解反应生成3，5-二甲氧基苯胺(14)，3，5-二甲氧基苯胺(14)加入水使其溶解，0℃下加入浓硫酸酸化，再加入亚硝酸钠溶液重氮化，最后加入碘化钾溶液室温条件下，经桑德迈尔反应生成3,5-二甲氧基碘苯(15)；3,5-二甲氧基碘苯(15)与对甲氧基苯乙烯(23)，经Heck反应生成3,5,4'-三甲氧基二苯乙烯(31)，3,5,4'-三甲氧基二苯乙烯(31)加入甲苯使其溶解，然后滴加至三乙胺与三氯化铝的混合反应液中，加热至90℃脱甲基化最终生成白藜芦醇(1)。其中反应原料的质量与反应溶剂的体积比为1：5(克/毫升)；其中5-二甲氧基苯甲酰氯(12)与乙腈、氨水的质量体积比为1:5:5(克/毫升)；其中反应物3，5-二甲氧基苯酰胺(13)的质量与氢氧化钠、次氯酸钠的质量体积比为1：5：2(克/毫升/毫升)；其中反应物3，5-二甲氧基苯胺(14)的质量、水、浓硫酸，亚硝酸钠溶液、碘化钾溶液的质量体积比为1：10：1:2:2(克/毫升)其中反应物3,5-二甲氧基碘苯(15)与对甲氧基苯乙烯(23)的摩尔比为1：1.4，其中反应物3,5,4'-三甲氧基二苯乙烯(31)、甲苯、三乙胺的质量体积比为1:1.75:60(克/毫升)，反应物3,5,4'-三甲氧基二苯乙烯(31)与三氯化铝的摩尔比为1:34。本专利技术的主要优点在于使用了价格低廉的原料，合成了Heck反应所需的两个昂贵的中间体。由于Heck反应因具有高的反式立体选择性，而且反应条件温和，操作和后处理简单等优点，所以路线选用了Heck反应作为关键步骤，为白藜芦醇的合成提供了一条新的合成方法。具体实施方式实验部分(1)12的合成在500mL(毫升)圆底烧瓶中加入3，5-二甲氧基苯甲酸(10.0g(克)，55mmol(毫摩尔))，然后加入50mL氯化亚砜将其溶解，加热90℃(摄氏度)回流2h(小时)(TLC(薄层色谱)跟踪)。反应结束后，60℃减压蒸干氯化亚砜，得到棕黄色油状物质1211g，无需纯化，直接投下一步。(2)13的合成在500mL圆底烧瓶中加入50mL氨水，冰浴20分钟，将12(11.0g，55mmol)溶于50mL乙腈缓慢的滴加到三口烧瓶中，期间产生大量白色固体，加毕，室温反应1.5h(TLC跟踪)。反应结束后，将其转移至圆底烧瓶中，50℃减压蒸干乙腈，用200ml水洗涤白色固体，抽滤，真空干燥得到白色粉末状固体137.8g，产率为78.4％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.03(d,2H),6.63(t,1H),3.80(s,6H)。(3)14的合成将13(7.8g，43mmol)放入100mL的圆底烧瓶中，依次加入39mL20％氢氧化钠溶液，15.6mL(含氯量≥含氯量)的次氯酸钠溶液，然后升温到80℃，反应5h(TLC跟踪)。冷却至室温，用乙醚(150mL×4)萃取，合并有机相，用饱和盐水洗涤有机相(200mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经室温减压蒸干得深红色油144.1g，无需纯化，直接投下一步反应。(4)中间体15的合成在-10℃下，在250mL圆底烧瓶中将4(4.1g，27mmol)溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种白藜芦醇的合成方法，其特征在于按照下述步骤进行：以3，5‑二甲氧基苯甲酸为原料，加入氯化亚砜使其溶解，在90℃回流经酰氯化反应生成3，5‑二甲氧基苯甲酰氯(12)，5‑二甲氧基苯甲酰氯(12)加入乙腈使其溶解，与氨水在0℃下又经酰胺化反应生成3，5‑二甲氧基苯酰胺(13)，3，5‑二甲氧基苯酰胺(13)加入质量浓度为20％的氢氧化钠溶液与质量浓度为10％的次氯酸钠溶液，80℃条件下加热溶解，发生Hofmann降解反应生成3，5‑二甲氧基苯胺(14)，3，5‑二甲氧基苯胺(14)加入水使其溶解，0℃下加入浓硫酸酸化，再加入亚硝酸钠溶液重氮化，最后加入碘化钾溶液室温条件下，经桑德迈尔反应生成3,5‑二甲氧基碘苯(15)；3,5‑二甲氧基碘苯(15)与对甲氧基苯乙烯(23)，经Heck反应生成3,5,4'‑三甲氧基二苯乙烯(31)，3,5,4'‑三甲氧基二苯乙烯(31)加入甲苯使其溶解，然后滴加至三乙胺与三氯化铝的混合反应液中，加热至90℃脱甲基化最终生成白藜芦醇(1)。

【技术特征摘要】
1.一种白藜芦醇的合成方法，其特征在于按照下述步骤进行：以3，5-二甲氧基苯甲酸为原料，加入氯化亚砜使其溶解，在90℃回流经酰氯化反应生成3，5-二甲氧基苯甲酰氯(12)，5-二甲氧基苯甲酰氯(12)加入乙腈使其溶解，与氨水在0℃下又经酰胺化反应生成3，5-二甲氧基苯酰胺(13)，3，5-二甲氧基苯酰胺(13)加入质量浓度为20％的氢氧化钠溶液与质量浓度为10％的次氯酸钠溶液，80℃条件下加热溶解，发生Hofmann降解反应生成3，5-二甲氧基苯胺(14)，3，5-二甲氧基苯胺(14)加入水使其溶解，0℃下加入浓硫酸酸化，再加入亚硝酸钠溶液重氮化，最后加入碘化钾溶液室温条件下，经桑德迈尔反应生成3,5-二甲氧基碘苯(15)；3,5-二甲氧基碘苯(15)与对甲氧基苯乙烯(23)，经Heck反应生成3,5,4'-三甲氧基二苯乙烯(31)，3,5,4'-三甲氧基二苯乙烯(31)加入甲苯使其溶解，然后滴加至三乙胺与三氯化铝的混合反应液中，加热至90℃脱甲基化最终生成白藜芦醇(1)。2.根据权利要求1所述的一种白藜芦醇的合成方法，其特征在于其中反应原料的质量与反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡昆，闫雪龙，任杰，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32