本发明专利技术涉及自诱导剂类似物的固相或液相组合库。本发明专利技术也涉及自诱导剂激动剂和拮抗剂。此外，本发明专利技术涉及鉴别自诱导剂激动剂和拮抗剂的方法，以及调节自诱导剂受体活性、调节生物膜形成、调节患者中微生物的生长或毒性、抑制微生物的群体感应机制的方法，和使用本发明专利技术的自诱导剂类似物对患者治疗由具有群体感应机制的微生物引起的感染的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,自诱导剂激动剂和拮抗剂,以及它们的使用方法
本专利技术涉及自诱导剂的组合库，使用这种组合库的方法，自诱导剂激动剂和拮抗剂，以及它们的使用方法。
技术介绍
铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)是能够感染广泛多种动物、植物和昆虫的普遍存在的革兰氏阴性菌(Rahme等，Science2681899-1902(1995))。铜绿假单胞菌被分类为条件致病菌，因为虽然它很少在健康人中引起疾病，但是它确实会感染包括囊性纤维化(CF)、癌症、AIDS、糖尿病、深度烧伤和创伤在内的具有受损的宿主防御系统的人(Van Delden等，Emerg.Infect.Dis.4551-560(1998))。在感染期间，铜绿假单胞菌产生引起组织损伤的众多致病因子。在CF病例中，铜绿假单胞菌在超过90％的患者中引起慢性的、致命的肺感染(Hoiby，Acta.Path.Microbiol.Scand.Sect.B 82551(1974)；Mahenthiralingam等，Infect Immun.62596-605(1994)；Smith等，Cell 85229-236(1996))。虽然一些抗-假单胞菌抗生素，例如β-内酰胺、氨基糖甙类和喹诺酮类被用作临床药物(Kovacs等，Infect.Med.15467-472(1998))，但是铜绿假单胞菌经常形成对这些治疗的抗性(Oliver等，Science 2881251-1253(2000))。在消除感染中增加的困难是铜绿假单胞菌形成生物膜的固有能力(Costerton等，Science 2841318-1322(1999))。生物膜是保护细菌免受抗生素、宿主体液和细胞介导的应答的复杂的、充满多糖的微小生境。铜绿假单胞菌中致病因子产生和生物膜形成的调节是由响应于细胞种群密度的复杂的细胞间信号机制控制的，称作群体感应(quorumsensing)(QS)(Kievit等，Sci.Med.Nov/Dec42-50(1999)；Passador等，Science 2601127-1130(1993)；Passador等，J.Bacteriol1785995-6000(1996)；Hastings等，J.Bacteriol.1812667-2668(1999)；Pesci等，Proc.Natl Acad.Sci.USA 9611229-11234(1999)；Parsek等，Proc.Natl Acad.Sci.USA 978789-8793(2000)；Whiteley等，Proc.Natl Acad.Sci.USA 9613904-13909(1999))。这一调节回路首先在海产细菌费希尔氏弧菌(Vibrio fischeri)中发现(Dunlap等，J.Bacteriol.16445-50(1985))，但是较晚发现于铜绿假单胞菌和许多其它细菌中(Hastings等，J.Bacteriol.1812667-2668(1999)；Kievit等，Infect.Immun.684839-5862(2000))。QS系统通常包括两种蛋白质族，R(调节剂)和I(自诱导剂合酶)蛋白质。已知R蛋白能激活编码这些蛋白质族以及包括致病因子和生物膜基因在内的众多下游靶物的R和I基因两者的转录。相反，I蛋白质是自诱导剂信号分子的合酶(参见下文)。重要地，只有当结合到它的同种自诱导剂时，R蛋白是为DNA结合以及转录激活“激活的”(Gambello等，J.Bacteriol.1733000-3009(1991))，其是通过各自的I蛋白合成的。因此，由于许多自诱导剂是由I蛋白产生的，更多激活的R蛋白存在于系统中，其导致增加的I蛋白水平。因此，由于它们在QS中起着反馈作用，信号分子被称作自诱导剂并不是符合的。在铜绿假单胞菌中，已经识别了两种R蛋白，称作LasR和RhlR，以及两种I蛋白，称作LasI和RhlI(Passador等，Science 2601127-1130(1993)；Gambello等，J.Bacteriol.1733000-3009(1991)；Ochsner等，J.Bacteriol 1762044-2054(1994)；Ochsner等，Proc.Natl Acad.Sci.USA 926424-6428(1995))。已经识别了结合到各自R蛋白上的两种自诱导剂，并且被称作N-(3-氧十二烷酰)-L-高丝氨酸内酯(3-氧-C12-HSL)(Pearson等，Proc.Natl Acad.Sci.USA 91197-201(1994)；Seed等，J.Bacteriol.177654-659(1995))和N-丁基酰-L-高丝氨酸内酯(C4-HSL)(Pearson等，Proc.Natl Acad.Sci.USA 921490-1494(1995)；Winson等，Proc.Natl Acad.Sci.USA929427-9431(1995))。为了简单起见，在下文中3-氧-C12-HSL和C4-HSL分别称作AI1和AI2。通过这些可扩散的自诱导剂，细菌细胞可以监测在它们的近环境中的细胞密度，并相应地调节基因表达。虽然las和rhl QS系统包含两种单独的调节子，但是它们的功能明显不是独立的。尽管AI1-LasR和AI2-RhlR能激活lasB(其编码弹性酶(LasB)致病因子)的转录，但是已经显示las QS系统在转录(Pearson等，J.Bacteriol.1795756-5767(1997))和翻译后水平(Pesci等，J.Bacteriol.1793127-3132(1997))控制rhl QS系统。例如，由于细胞密度增加，AI1达到临界浓度，在这一点它与LasR相互作用(Passador等，Science 2601127-1130(1993))。然后这一AI1-LasR复合物激活多种基因的转录，例如lasB，toxA，rhlR和lasI(Whiteley等，Proc.Natl Acad.Sci.USA 9613904-13909(1999)；Gambello等，J.Bacteriol.1733000-3009(1991)；Pesci等，J.Bacteriol.1793127-3132(1997)；Storey等，Infect.Immun.662521-2528(1998)；Toder等，Infect.Immun.621320-1327(1994)；Gambello等，Infect.Immun.611320-1327(1993))。这表明两种系统是分级安排的，其中las QS系统显性超过rhl QS系统。由于AI1-LasR复合物对lasI基因的激活实质上触发了级联中的最初步骤，LasR被认为是铜绿假单胞菌QS的主要调节剂。最近，已经发现第三个信号分子-2-庚基-3-羟基-4-喹诺酮(假单胞菌属喹诺酮信号，PQS)能在las和rhl QS网路中提供可能的附加连结(Pesci等，Proc.Natl Acad.Sci.USA 9611229-11234(1999)；McKnight等，J.Bacteriol.1822702-2708(2000本文档来自技高网...
【技术保护点】
自诱导剂类似物组合库，包括如下结构的两种或多种不同的自诱导剂类似物 ＊＊＊ 其中Ｘ↓［１］独立地选自Ｈ和ＯＨ组成的组，Ｘ↓［２］独立地选自Ｈ和ＯＨ组成的组，Ｘ↓［３］独立地选自Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ↑［１］、ＳＲ↑［１］、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ↑［１］，ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、ＣＯＯＲ↑［１］、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、酰基、羰基、氰基、硝基、卤素、和化合的邻接的Ｘ↓［３］取代基、有３－８个碳原子的环烷基、包含碳原子和１－６个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子的３－８元的杂环烷基，和３－８元的芳环或杂芳环，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］选自Ｈ、烷基、环烷基、链烯基、芳基、杂芳基、羰基和磺酰基组成的组，●是固体载体，且ｎ是０－４；或者 ＊＊＊ 其中Ｘ↓［３］独立地选自Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ↑［１］、ＳＲ↑［１］、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ↑［１］，ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、ＣＯＯＲ↑［１］、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、酰基、羰基、氰基、硝基、卤素、和化合的邻接的Ｘ↓［３］取代基、有３－８个碳原子的环烷基、包含碳原子和１－６个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子的３－８元的杂环烷基，和３－８元的芳环或杂芳环组成的组，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］选自Ｈ、烷基、环烷基、链烯基、芳基、杂芳基、羰基和磺酰基组成的组，●是固体载体且ｎ是０－４；或者 ＊＊＊ 其中Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］独立地选自Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ↑［１］、ＳＲ↑［１］、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ↑［１］，ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、ＣＯＯＲ↑［１］、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、酰基、羰基、氰基、硝基、卤素、和化合的邻接的Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］取代基、有３－８个碳原子的环烷基、包含碳原子和１－６个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子的３－８元的杂环烷基，和３－８元的芳环或杂芳环组成的组，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］选自Ｈ、烷基、环烷基、链烯基、芳基、杂芳基、羰基和磺酰基组成的组，且●是固体载体；或者 ＊＊＊ 其中Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］独立地选自Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ↑［１］、ＳＲ↑［１］、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ↑［１］，ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、ＣＯＯＲ↑［１］、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、酰基、羰基、氰基、硝基、卤素、和化合的邻接的Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］取代基、有３－...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：H苏加，Y卜，
申请(专利权)人：纽约州州立大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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