用于诱导治疗应答的组合物制造技术

本发明专利技术描述了用于吸引特定细胞到体内某一部位并用于刺激被吸引的细胞和本地存在的细胞，以达到预期治疗目的的组合物。在一种实施例中，描述了一种用于启动并促进组织修复和再生的组合物。在另一种实施例中，描述了一种用于诱导对肿瘤细胞的细胞毒性应答的组合物。该组合物包括含有一种或多种治疗剂的储药库，其可有效地（１）将一个或多个预期细胞吸引到组织部位；（２）刺激例如增殖、分化的活性，和／或在被吸引的细胞中释放可促进预期活性的生物因子；以及（３），延长被吸引的细胞，如果需要在本地的细胞内的存活。本发明专利技术也描述了用于在预期部位组合物给药的设备。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于诱导治疗应答的组合物专利
本专利技术涉及组合物，其用于将特定细胞吸引到体内某一部位并用 于刺激被吸引的细胞和局部的常住细胞以达到期望的治疗。更具体地， 本专利技术涉及组合物，其用于(l)使体内受损或受伤的组织部位的细胞和 组织再生，或者(2)诱导对癌的细胞免疫应答。将该组合物沉积在受损 的组织部位或肿瘤部位可有效地吸引必需的细胞，在组织修复的情况 下，使细胞和组织再生，从而在受损的组织区域内促进准正常功能和血 液流动，或者，在癌症免疫疗法的情况下，影响肿瘤组织的破坏。本发 明也提供了一种用于将组合物沉积到体内一预期部位的设备。专利技术背景恶化、坏死及继发的功能损失或纤维化，例如，本文通称为"组织 损害"或"组织损伤"，可能由疾病或伤害引起。例如，心肌坏死和成纤维 细胞增殖可能由冠状动脉闭塞造成的局部缺血引起。此外，中风造成的 局部缺血可引起大脑恶化和坏死。组织损伤也可以是多种疾病的一部 分，包括糖尿病、多发性硬化、硬化、肾衰竭等。损伤也可以由外科手 术或机体伤害造成的组织中断引起。机体提供了组织修复机理，涉及到凝血过程和免疫系统的成分之间的相互作用。组织修复过程通常分为三阶段:(l)发炎；(2)增殖；和(3) 重塑。尽管这些阶段被定义为不同的事件，但是它们作为一个连续统一 体出现，并且从一个阶段移到另一阶段的组织修复点是人为的。然而，内源性组织修复机理在一些组织损害中不存在或不足以影 响组织的完全恢复。例如，在中枢神经系统中对轴突的伤害引起永久性 损害，其中，用于恢复组织功能的神经元不能再生。I型糖尿病、肝硬 化、充血性心力衰竭、骨骼肌萎縮、帕金森病、脊髓损伤为可引起组 织功能损失的其它实例。来自疾病伤害或遗传缺陷的要害器官组织的 死亡可导致器官功能全部或局部丧失，并且功能丧失经常是不可修复 和不可逆的。局部缺血事件为相当多的组织损害的另一原因。导致组织损害的 局部缺血事件引起心肌梗塞、中风、骨骼肌梗塞和其它病症。当前的 治疗方法均不能治愈这些症状或促进受伤的，例如，坏死的、丧失的或 纤维化的非功能组织再生。因此，强烈需要可促进组织再生的机理。特别是希望提供可重建组 织的组合物和方法，其可与未受损的组织结合以促进在受损的组织区 域内或附近的血液流动，并许可组织的准正常功能。也需要用于治疗癌症的改进的组合物和方法。癌症可以出现在机 体的许多组织和器官中，并通常涉及原发性肿瘤，其可以释放通过血 管或淋巴系统转移性的细胞。当肿瘤一旦形成时，除去肿瘤需要在不 杀害患者的前提下破坏或移走所有的恶性细胞。当前，典型地通过手 术切除、化疗、放疗或免疫疗法来治疗原发性肿瘤和转移。手术治疗 经常由于不易接近器官内的一些肿瘤块而受阻，如脑、肝、肺和胰腺。 也很难根除每个癌细胞，这是由于外科手术不能移走每个转移，并且 可杀死癌细胞的治疗对正常细胞也是有害的。如果少数癌细胞残留的话，它们可以增殖使疾病复发(resergence)，并且不象正常细胞，它们 可能对用于对抗它们的治疗剂发生抗药性。因此，外科手术、化疗或放 疗都不能对疾病复发提供持久的免疫性。刺激免疫系统以识别和破坏 癌细胞提供了一种损伤性较小但更有效长期的癌症治疗方法。动物实 验提供了对肿瘤的免疫应答证据，并已表明T淋巴细胞为肿瘤免疫性 的介体。基于对免疫应答更好的理解，对抗原表达和T细胞活化所涉 及的分子的理解进展已提供了新的免疫治疗策略。尽管在许多动物肿 瘤系统中癌的免疫疗法已显示了具有前景的结果，但免疫疗法的临床 试验的成功结果不一至夂(Janeway， C.et a/., Immunobiology : 7T^7m画"e /w i/eaM Z)^ose， 5th Edition, Garland Science Publishing,2001)。肿瘤浸润的淋巴细胞(TIL)通常被视为免疫活性宿主对提呈可识别 的肿瘤抗原的肿瘤细胞的细胞毒性剂。然而，肿瘤细胞已发展了许多策 略以预防宿主的免疫识别。因此，需要一种机理，其可在原发性恶性肿 瘤或转移部位促进肿瘤抗原识别，并形成对肿瘤细胞的细胞毒性应答。 也需要促进细胞毒性细胞对肿瘤的渗透。特别是需要促进不能通过外科手术或放疗治疗的远处肿瘤块的这些现象。专利技术概述一方面，本专利技术包括用于诱导细胞应答的组合物，其包括可有效 地将一个或多个预期的细胞吸引到组织部位的第一试剂；可有效地刺激所述细胞的活性的第二试剂；以及可有效地影响所述细胞的存活的第三试剂。在一种实施例中，组合物用于促进细胞和/或组织再生，并 且所述第一试剂可有效地将一个或多个干细胞、祖细胞和辅佐细胞(accessory cells)吸引到组织部位。在另一种实施例中，所述组合物用 于诱导对肿瘤的免疫应答，并且所述第一试剂可有效地吸引一个或多 个选自T-淋巴细胞、巨噬细胞、分叶核白细胞、抗原提呈细胞和自然 杀伤细胞的细胞。在一种实施例中，所述第二试剂可有效地刺激选自增殖和分化的 活性。在多种实施例中，用于诱导治疗应答的组织为骨骼肌、肝、胰腺、 脑、心肌、中枢神经系统或肿瘤组织。在一种实施例中，所述组织为心肌组织(cardiac tissue),所述第一试 剂可吸引选自循环血单核细胞、循环血管生成细胞或循环动脉生成细 胞的细胞；所述第二试剂可刺激从所述细胞中释放因子，以促进血管生 成和/或动脉生成;所述第三试剂可影响位于心肌组织中的循环血单核 细胞衍生的巨噬细胞的存活。在一种实施例中，所述第一试剂选自巨噬细胞化学吸引蛋白 (MCP)-1、 MCP-2、 MCP-3、 MCP-4、 MCP-5、活性调节的正常T细胞 表达和分泌的细胞因子(RANTES)、弗氏因子(Fraktalkines)、巨噬细 胞炎性蛋白(MIP)-l-a、 MIP-l-卩、N-法呢基肽(N-famesylpeptides).补 体活化产物C5a、白三烯B4、血小板活化因子(PAF)、转化生长因子 (3(TGF-p)、白细胞介素、粒细胞巨噬细胞集群刺激因子(GM-CSF)、粒 细胞集群刺激因子(G-CSF)、集群刺激因子-l(CSF-l)或巨噬细胞集群刺 激因子(M-CSF)。在另一种实施例中，所述第二试剂选自巨噬细胞化学吸引蛋白 (MCP)-1、 MCP-2、 MCP-3、 MCP-4、 MCP-5、肿瘤坏死因子(TNF)-a、TNF-p、活性调节的正常T细胞表达和分泌的细胞因子(RANTES)、弗 氏因子、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-l-ouMIP-l-(3、N-法呢基肽(N-farnesyl peptides)补体活化产物C5a、白三烯B4、血小板活化因子(PAF)、转化 生长因子|3 (TGF-p)、白细胞介素、粒细胞巨噬细胞集群刺激因子 (GM-CSF)、粒细胞集群剌激因子(G-CSF)、集群刺激因子-l(CSF- 1)、 巨噬细胞集群刺激因子(M-CSF)和脂多糖。在其它实施例中，所述第三试剂选自GM-CSF、 G画CSF、 CSF-1和 M-CSF。在另一种实施例中，所述组合物设计成可诱导肿瘤的治疗应答。在 该实施例中，所述第一试剂选自IL-8、 MIG、 IL-12、 MCP-1、 -2、 -3、 -4、 -5、 MIP-la、 MIP-1J3、 MIP-1y禾q 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于诱导细胞应答的组合物，其包括　　　　有效地将一个或多个预期细胞吸引到组织部位的第一试剂；　　　　有效地刺激这种细胞活性的第二试剂；以及　　　　有效地影响这种细胞存活的第三试剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M弗罗伊克斯，W布鲁塞斯，
申请(专利权)人：海里康公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]