作为URAT1抑制剂的化合物制造技术

本发明专利技术提供了具有通式（I）的一系列化合物，其中，n选自1、2或3；X选自O或S；Q选自C或N；R选自H、卤素、‑C1‑6烷基。所述化合物可以作为URAT1抑制剂，用于治疗高尿酸血症和痛风。

A compound as a URAT1 inhibitor

The invention provides a general formula (I) a series of compounds, among them, n from the 1, 2 or 3; X is selected from O or S; Q is selected from C or N; R is selected from H, C1, 6 alkyl halide. The compounds can be used as URAT1 inhibitors for the treatment of hyperuricemia and gout.

【技术实现步骤摘要】
作为URAT1抑制剂的化合物
本专利技术涉及高尿酸血症以及痛风相关的治疗领域。
技术介绍
痛风时嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少引起血尿酸升高，尿酸盐结晶沉积在关节滑膜、滑囊、软骨及其他组织中引起的反复发作性炎性疾病。高尿酸血症时痛风发生的重要生化基础。目前的常用治疗药物主要有降低尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂（如别嘌呤醇、非布索坦等）、促进尿酸排泄的促尿酸排泄药（如丙磺酸、非诺贝特（非适应症用药）、氯沙坦（非适应症用药）、苯溴马隆等）。Lesinurad为阿斯利康研发的是一种选择性尿酸再吸收抑制剂，通过抑制肾脏中URAT1转运体可以减少尿酸的分泌和降低血清中的尿酸含量，可降低尿酸的产生，同时增加尿酸的排泄。该药物于2015年12月份被FDA批准用于血中高水平尿酸（高尿酸血症）与痛风关联的治疗，2016年2月18日获得欧洲药品管理局（EMA）批准上市。本专利技术公开了一类URAT1抑制剂，这些化合物可用于制备治疗高尿酸血症和痛风关联的药物。
技术实现思路
专利技术概述：本专利技术公开了URAT1可选择性的被一类由通式I表示的化合物抑制。本专利技术提供了制备具有通式I化合物的方法。本专利技术还提供了含一种或多种本专利技术化合物的药物组合，以及其在治疗高尿酸血症、痛风相关方面的应用。专利技术详述：本专利技术揭示一种式I的化合物：其中n选自1、2或3，优选n=2；X选自O或S，优选S；Q选自C或N，优选N；R选自卤素、-C1-6烷基；其中卤素为F、Cl、Br、I；优选卤素、环丙基；n选自0、1、2、3。本专利技术还提供了一种式IA的化合物：其中n选自1、2或3，优选n=2；X选自O或S，优选S；Q选自C或N，优选N；R选自卤素、-C1-6烷基；其中卤素为F、Cl、Br、I；优选卤素、环丙基；n选自0、1、2、3。本专利技术揭示一种抑制URAT1转运蛋白的方法，其包含使URAT1转运蛋白与本专利技术中揭示的化合物，或其代谢产物、医学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体接触，本专利技术揭示的的通式I化合物的活性是通过受体结合实验来验证。本专利技术揭示一个降低个体的一个或一个以上组织或器官中尿酸含量的方法，其包含投予个体降低尿酸含量的量的本专利技术中的化合物或医学上可接受的盐。本文中，术语“C1-6烷基”，包括但不限于甲基、乙基、丙基（例如正丙基和异丙基）、丁基（例如正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基）、戊基（例如正戊基、异戊基和新戊基）、正己基、2-甲基己基、、、、、等。所述的“C1-6烷基”可以是取代或未取代的，所述的取代基包括但不限于-CN、-COOH、-OH、卤素。具体实施方式：下面结合实施例对本专利技术做进一步的说明。提供以下的实验仅用于举例说明，不应理解为对本专利技术范围的限制。本专利技术化合物：包括化合物及制备方法。实施例1：2-[5-（喹啉-5-基）噻吩-2-基]乙酸（化合物I-1）步骤1：2-(5-溴噻吩-2-基)-乙酸甲酯（化合物3）100ml三颈瓶中加入2,5-二溴噻吩（10mmol，2.42g）、50mlTHF，-78℃、氮气保护条件下缓慢滴加n-BuLi（11mmol，6.8ml，1.6mol/L），反应液在-78℃下搅拌1小时，然后缓慢加入溴乙酸甲酯（11mmol，1.53g），-78℃下反应2小时。结束反应，冷却至室温，加入水中止反应，乙酸乙酯萃取（50ml*3），合并有机层，饱和食盐水洗涤（100ml*3），无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂，柱层析纯化得到化合物3（7.19mmol，1.69g，72%）。ESI-MS,m/z=236（[M+H]+）。步骤2：5-溴喹啉（化合物6）100ml三颈瓶中加入化合物7（10mmol，1.29g）、50ml二氯甲烷，室温搅拌下加入NBS（20mmol，3.56g），室温下反应，TLC检测至原料点消失。结束反应，反应液用饱和食盐水洗涤（50ml*3），无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂，柱层析纯化得到化合物6（4.1mmol，0.85g，41%）。ESI-MS,m/z=209（[M+H]+）。步骤3：喹啉-5-基硼酸（化合物5）100ml三颈瓶中加入化合物6（10mmol，2.08g）、THF50ml，-78℃、氮气保护条件下缓慢滴加正丁基锂（11mmol，1.6M，6.88ml），滴加完毕后在-78℃下反应2小时，然后向反应体系中缓慢滴加硼酸三异丙酯（15mmol，3.03g）的THF溶液5ml，滴加完毕后缓慢升至室温搅拌过夜，TLC检测原料消失后结束反应。加入稀盐酸（20%，20ml）淬灭，在室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯萃取（50ml*3），合并有机相，饱和食盐水洗涤（100ml*3），无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，柱层析纯化后得到化合物5（7.6mmol，1.31g，76%）。ESI-MS,m/z=174（[M+H]+）。步骤4：2-[5-（喹啉-5-基）噻吩-2-基]乙酸甲酯（化合物2）100ml三颈瓶中加入化合物5（12mmol，2.07g）、化合物3（10mmol，2.35g）、碳酸钾（10mmol，1.38g）、80%的乙醇水溶液50ml、Pd(dba)2（1.0mol%，0.09g），50℃下反应，TLC检测至反应结束。浓缩有机溶剂，冷却至室温后加入30ml水，乙酸乙酯萃取（50ml*3），合并有机层，饱和食盐水洗涤（100ml*3），无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得到化合物2（6.4mmol，1.81g，64%）。ESI-MS,m/z=284（[M+H]+）。步骤5：2-[5-（喹啉-5-基）噻吩-2-基]乙酸（化合物I-1）50ml圆底烧瓶中加入化合物2(10mmol，2.83g)、30ml甲醇，冰水浴下加入2N的氢氧化钠水溶液6ml，恢复至室温搅拌，TLC检测反应完全，结束反应，浓缩有机溶剂，加入30ml水，乙酸乙酯萃取（30ml*3），弃有机层，水层用10%盐酸水溶液调节PH<2，乙酸乙酯萃取（50ml*3），饱和食盐水洗涤（100ml*3），无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂得到化合物I-1(9.1mmol，2.45g，91%)。ESI-MS,m/z=268（[M-H]-）。参照实施例1的制备方法制备了下表所列化合物：实施例化合物结构ESI-MS2I-2347（[M-H]-）3I-3361（[M-H]-））4I-4375（[M-H]-）实施例5：2-[5-(4-溴萘-1-基)噻吩-2-基]乙酸（化合物II-1）步骤1：1,4-二溴萘（化合物4’）100ml三颈瓶中加入萘（10mmol，1.28g）、二氯甲烷50ml，冷却至-30℃，缓慢滴加溴（30mmol，4.79g），避光在-30℃--25℃下反应，TLC检测至原料点消失。结束反应，用饱和NaHSO3水溶液淬灭，有机层用饱和NaHSO3水溶液洗涤（40ml*3），2M氢氧化钠水溶液洗涤（40ml*3），然后用无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂后柱层析纯化得到白色粉末化合物4’（8mmol，2.29g，80%）。ESI-MS,m/z=287（[M+H]+）。步骤2：（4-溴萘-1-基）硼酸（化合物3’）100ml三颈瓶中加入化合物4’（10mmol，2.86g）、THF50ml，-78℃、氮气保护条件下缓慢滴加正丁基锂（11mmol，本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式I结构的化合物及其医学上可用的盐，

【技术特征摘要】
1.具有通式I结构的化合物及其医学上可用的盐，（I）其中，n选自1、2或3；X选自O或S；Q选自C或N；R选自H、卤素、-C1-6烷基。2.权利1要求中卤素为F、Cl、Br、I；C1-6烷基为直链烷烃、支链烷烃或环烷烃。3.权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈磊，邢肖兰，刘玉先，陆平波，
申请(专利权)人：江苏艾立康药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32