一种氘代特拉匹韦关键中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氘代特拉匹韦关键中间体，其具有如式(VII)所示的结构：

A key intermediate of deuterated telaprevir and preparation method thereof

The invention discloses a key intermediate for deuterated telaprevir, such as its type (VII) structure is shown:

【技术实现步骤摘要】
一种氘代特拉匹韦关键中间体及其制备方法
本专利技术涉及氘代化合物
，更具体涉及一种氘代特拉匹韦关键中间体及其制备方法。
技术介绍
特拉匹韦(Telaprevir)，化学名为(1S,3aR,6aS)-(2S)-2-环己基-N-(羰基吡嗪)-甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酰-N-(1S)-1-[(环丙氨基)-氧代乙酰基]丁基-八氢环戊[c]吡咯-1-甲酰胺，分子式为C36H53N7O6，分子量为679.85，结构如下式所示。特拉匹韦是一种治疗慢性丙型肝炎的药物。氘是自然界存在的氢同位素，也就是说普通药物中都含有痕量的氘代同位素体。氘无毒、无放射性，对人体是安全的，并且C-D键比C-H键稳定(6～9倍)，换句话说将氢替换为氘后，可能封闭代谢位点，延长药物半衰期，同时不影响药理活性(H和D的形状差异小)。而氘代特拉匹韦为特拉匹韦同位素置换后的化合物，具有同位素效应，制备氘代特拉匹韦的关键中间体及其制备方法目前也未报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供了一种可用于制备氘代特拉匹韦的氘代特拉匹韦关键中间体及其制备方法。本专利技术是通过以下技术方案解决上述技术问题的：一方面，提供一种氘代特拉匹韦关键中间体，具有如式(VII)所示的结构：上述氘代特拉匹韦关键中间体的制备方法包括以下步骤：(1)将如式(II)所示的六氘代4-氯丁酸乙酯与氢氧化钠在甲醇钠的作用下经环合与水解反应，浓缩后调节pH至3，提取后浓缩至干，得如式(III)所示的氘代环丙基甲酸；(2)将如式(III)所示的氘代环丙基甲酸、苯甲醇、甲苯、叠氮磷酸二苯酯和三乙胺经重排反应，洗涤反应液后浓缩有机相，柱层析纯化得如式(IV)所示的氘代酰胺；(3)将如式(IV)所示的氘代酰胺、甲醇、浓盐酸和钯碳20～30℃常压下加氢气进行还原反应，过滤后将滤液浓缩至干，得如式(V)所示的氘代环丙胺盐酸盐；(4)将如式(V)所示的氘代环丙胺盐酸盐、如式(VI)所示的氨基酸甲酯和甲醇经缩合反应，过滤，用甲醇洗涤滤饼，得如式(VII)所示的氘代化合物；优选地，在步骤(1)中，所述环合与水解反应的过程为向甲醇中分批加入金属钠块，搅拌直至金属钠块消失，再加入如式(II)所示的六氘代4-氯丁酸乙酯，升温回流10～14h，降至20～30℃后加入30％氢氧化钠水溶液，反应4～8h。优选地，每10mL甲醇中添加1～3g金属钠块、8～12g如式(II)所示的六氘代4-氯丁酸乙酯和15～20g30％氢氧化钠水溶液。优选地，在步骤(1)中，所述提取为用二氯甲烷提取至少2次。优选地，在步骤(2)中，每1g如式(III)所示的氘代环丙基甲酸中添加2～4mL苯甲醇、10～13mL甲苯、3～5g叠氮磷酸二苯酯和1～2g三乙胺；和/或重排反应的过程为加热至回流反应4～6h，然后冷却至20～30℃。优选地，在步骤(2)中，洗涤反应液的过程为依次用1mol/L盐酸、饱和碳酸钠水溶液和纯水洗涤。优选地，在步骤(3)中，每10g如式(IV)所示的氘代酰胺中添加80～120mL甲醇、8～12mL浓盐酸和0.5～2g钯碳；和/或还原反应的时间为10～14h。优选地，在步骤(4)中，每1g如式(V)所示的氘代环丙胺盐酸盐中添加1～2g如式(VI)所示的氨基酸甲酯和8～12mL甲醇；和/或所述缩合反应的过程为升温至回流反应40～60h，降至20～30℃搅拌1～3h。本专利技术相比现有技术具有以下优点：环合与水解反应采用了“一锅煮”的方法，简化了操作；重排反应用苯甲醇替代常用的甲苯为溶剂，直接得到得如式(IV)所示的氘代酰胺，常压下即可氢化脱去苄氧羰基，简便易行，反应路线设计合理，制备步骤操作简便，反应原料易得。具体实施方式下面对本专利技术的实施例作详细说明，本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。所有化学品均为市售化学品。实施例1合成流程如下：(1)如式(III)所示的氘代环丙基甲酸的制备向反应瓶中加入30mL甲醇，分批加入5.5g金属钠，搅拌直至钠块消失制得甲醇钠(NaOMe)，再加入28g如式(II)所示的六氘代4-氯丁酸乙酯，升温回流12小时，降至20～30℃后加入30％氢氧化钠水溶液50g，反应6小时，浓缩，用浓盐酸调节pH至3，用二氯甲烷提取2次，浓缩至干，得到黄色液体如式(III)所示的氘代环丙基甲酸13.5g，收率为83％。用质谱及核磁共振检测上述黄色液体，结果如下：1HNMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ13.05(s,br,1H).MS(ESI):m/z＝92[M+H]+。因为如式(III)所示的氘代环丙基甲酸中，环丙基上的5个氢原子被氘代，所以这5个原子在核磁氢谱上不出峰，且[M+H]+在质谱上出峰为92而非87。(2)如式(IV)所示的氘代酰胺的制备向反应瓶中加入3.6g如式(III)所示的氘代环丙基甲酸、10mL苯甲醇(PhCH2OH)、40mL甲苯、13g叠氮磷酸二苯酯(DPPA)和4.8g三乙胺(TEA)，加热至回流反应5小时，冷却至20～30℃，反应液依次用1mol/L(1N)盐酸、饱和碳酸钠水溶液和纯水洗涤，有机相浓缩至干，柱层析纯化得如式(IV)所示的氘代酰胺5g，收率为64％。用质谱及核磁共振检测上述黄色液体，结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz):7.38-7.28(5H,m),5.12(2H,br.s),5.00(1H,br.s).MS(ESI):m/z＝197[M+H]+。因为如式(IV)所示的氘代酰胺中，环丙基上的5个氢原子被氘代，所以这5个原子在核磁氢谱上不出峰，且[M+H]+在质谱上出峰为197而非192。(3)如式(VII)所示的氘代化合物的制备向茄型瓶中加入20g如式(IV)所示的氘代酰胺、200mL甲醇、20mL浓盐酸和2g10％钯碳(Pd/C)，20～30℃常压下加氢反应12小时，过滤，滤液浓缩至干，得到9.5g淡黄色固体如式(V)所示的氘代环丙胺盐酸盐，收率为95％。向反应瓶中加入14.8g上述淡黄色固体、16.1g氨基酸甲酯(VI)和160mL甲醇，升温至回流反应48小时，降温至20～30℃搅拌2小时，过滤，滤饼用60mL甲醇洗涤，得到白色固体如式(VII)所示的氘代化合物18.3g，收率为81％。用质谱及核磁共振检测该白色固体，结果如下：1H-NMR(DMSO-d6,400MHz/ppm)：δ＝0.87(3H,t),1.25-1.51(4H,m),3.40(1H,bs),4.23(1H,bs),6.28(1H,bs),8.05(4H,bs).MS(ESI):m/z＝228[M+H]+。如式(VII)所示的氘代化合物，因其环丙基上的5个氢原子都被氘代，故在核磁共振氢谱上相应位置不出峰，且[M+H]+在质谱上出峰为228而非223。实施例2(1)如式(III)所示的氘代环丙基甲酸的制备向反应瓶中加入30mL甲醇，分批加入3g金属钠，搅拌直至钠块消失制得甲醇钠(NaOMe)，再加入24g如式(II)所示的六氘代4-氯丁酸乙酯，升温回流10小时，降至20～30℃后加入30％氢氧化钠水溶液50g，反应4小时，浓缩，用浓盐酸调节pH至3，用二氯甲烷提取2次，浓缩本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氘代特拉匹韦关键中间体，其特征在于，具有如式(VII)所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种氘代特拉匹韦关键中间体，其特征在于，具有如式(VII)所示的结构：2.权利要求1所述氘代特拉匹韦关键中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将如式(II)所示的六氘代4-氯丁酸乙酯与氢氧化钠在甲醇钠的作用下经环合与水解反应，浓缩后调节pH至3，提取后浓缩至干，得如式(III)所示的氘代环丙基甲酸；(2)将如式(III)所示的氘代环丙基甲酸、苯甲醇、甲苯、叠氮磷酸二苯酯和三乙胺经重排反应，洗涤反应液后浓缩有机相，柱层析纯化得如式(IV)所示的氘代酰胺；(3)将如式(IV)所示的氘代酰胺、甲醇、浓盐酸和钯碳20～30℃常压下加氢气进行还原反应，过滤后将滤液浓缩至干，得如式(V)所示的氘代环丙胺盐酸盐；(4)将如式(V)所示的氘代环丙胺盐酸盐、如式(VI)所示的氨基酸甲酯和甲醇经缩合反应，过滤，用甲醇洗涤滤饼，得如式(VII)所示的氘代化合物；3.根据权利要求2所述氘代特拉匹韦关键中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述环合与水解反应的过程为向甲醇中分批加入金属钠块，搅拌直至金属钠块消失，再加入如式(II)所示的六氘代4-氯丁酸乙酯，升温回流10～14h，降至20～30℃后加入30％氢氧化钠水溶液，反应4～8h。4.根据权利要求3所述氘代特拉匹韦关键中间体的制备方法，其特征在于，每10mL甲醇中添加1～3g金属钠块、8～12g如式(I...

【专利技术属性】
技术研发人员：何大荣，许良志，胡志刚，杜小鹏，钱祝进，何勇，刘庄子，
申请(专利权)人：安徽诺全药业有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34