一种富马酸沃诺拉赞的合成工艺制造技术

本发明专利技术提供了一种制备高纯度5‑(2‑氟苯基)‑N‑甲基‑1‑(3‑吡啶磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲胺富马酸盐的制备方法。该方法以5‑(2‑氟苯基)‑N‑甲基‑1‑(3‑吡啶磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲胺盐酸盐为中间体，先用碱处理，再与富马酸成盐得到。采用该方法制备的终产品不仅纯度高、关键杂质含量少，而且简化了富马酸盐纯化后处理步骤，产率得到显著提高。

A process for synthesis of fumaric acid Wonuola.

The present invention provides a method for preparing high purity 5 (2 difluorophenyl) N methyl 1 (3 pyridine sulfonyl) method for preparation of 1H 3 methylamine pyrrole fumarate. This method takes 5 (2 difluorophenyl) N methyl 1 (3 pyridine sulfonyl) 1H pyrrole 3 methylamine hydrochloride as intermediates, first with alkali treatment, and fumaric acid to form salt. The final product prepared by this method is not only high purity and few key impurities, but also simplifies the purification and post-processing steps of fumarate, and the yield is significantly improved.

【技术实现步骤摘要】
一种富马酸沃诺拉赞的合成工艺
本专利技术涉及医药
，具体为一种沃诺拉赞富马酸盐的合成制备方法。
技术介绍
富马酸沃诺拉赞(VonoprazanFumarate,TAK-438,化学名：5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐)是一种新颖的钾离子(K+)竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一环中，通过抑制K+对H+―K+―ATP酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强大、持久的抑制胃酸分泌作用。该药物的原研厂家为日本武田制药株式会社，主要用于治疗糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除等。相比于目前在市场上销售的主流胃酸分泌抑制剂“质子泵抑制剂(PPIs)”，由于沃诺拉赞不存在CYP2C19代谢，所以在临床试验中表现出相似或更好的疗效，并具有相似的安全性。中国专利CN101300229A和CN102421753A中公开了以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛为原料，以四氢呋喃为溶剂，氢化钠做缚酸剂，冠醚做相转移催化剂，与3-吡啶磺酰氯反应得到中间体5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶磺酰基)-1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种N‑甲基‑1‑(3‑吡啶磺酰基)‑5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲胺富马酸盐的制备方法，其特征在于，包括下列反应步骤：将N‑甲基‑1‑(3‑吡啶磺酰基)‑5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲胺盐酸盐在有机溶剂中用无机碱中和后，取有机层，再与富马酸反应，得到N‑甲基‑1‑(3‑吡啶磺酰基)‑5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲胺富马酸盐，降温析晶，过滤洗涤，干燥即得。

【技术特征摘要】
1.一种N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐的制备方法，其特征在于，包括下列反应步骤：将N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺盐酸盐在有机溶剂中用无机碱中和后，取有机层，再与富马酸反应，得到N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐，降温析晶，过滤洗涤，干燥即得。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺盐酸盐的纯度为97％以上；优选纯度为98％以上；更优选纯度为99％以上。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺盐酸盐与富马酸的摩尔比为1:0.8-1:2，优选1:1-1:1.5，更优选1:1。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述与富马酸反应的温度为40℃-60℃，优选45℃-55℃，更优选50℃。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、二氯乙烷中的一种或几种；优选乙酸乙酯。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲胺盐酸盐与有机溶剂的质量体积比为1:5-1:30，优选1:10-1:15，更优选1:12。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯潇，陈书明，朱安云，黄荣，
申请(专利权)人：成都弘达药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51