一种8‑烷氧羰基‑7‑氧代氮杂螺[5．5]十一烷‑N‑羧酸叔丁酯的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种8‑烷氧羰基‑7‑氧代氮杂螺[5.5]十一烷‑N‑羧酸叔丁酯(化合物I)的合成方法，属于有机化学合成领域，该方法以化合物II为原料，通过氧化、酯化和关环反应就可以顺利地合成出8‑烷氧羰基‑7‑氧代氮杂螺[5.5]十一烷‑N‑羧酸叔丁酯。该方法操作简单，路线短，并且获得的产物收率高、适用于规模生产。

A 8 alkoxycarbonyl 7 oxo aza spiro [5.5] eleven alkyl N carboxylic acid tert butyl ester synthesis method

【技术实现步骤摘要】
一种8-烷氧羰基-7-氧代氮杂螺[5.5]十一烷-N-羧酸叔丁酯的合成方法
本专利技术涉及有机化学合成领域，具体地说涉及一种8-烷氧羰基-7-氧代氮杂螺[5.5]十一烷-N-羧酸叔丁酯的合成方法。
技术介绍
基于四氢吡啶氮杂螺环结构的β-酮酯类化合物在药物合成中应用广泛，可以用来制备趋化因子受体活性的氨基酸N-环戊基调节剂、制备取代的环己基衍生物作为Nk-3受体拮抗剂等，因此其合成研究越来越受到重视。Finke，PaulE.等人在美国专利US20050070609中报道了如下的合成方法：Dirat，Olivier等人在PCT专利申请2007003965中也报道了类似的方法：上述两种合成路线都存在以下严重问题：上述文献的第一步，在-70℃或-78℃下用臭氧先氧化为醛，超低温能耗大，成本高，而且气液反应难于控制，不宜规模化生产。第二步，再用Jones试剂氧化为酸，会产生大量废酸，后处理麻烦，中和后产生大量含盐废水，环保压力巨大。第二步，用TMSCHN2做烷基化，该试剂毒性大、易爆炸，有严重安全隐患，不能推广及规模化应用。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的不足，提供一种操作简便、收率高的8-烷氧羰基-7-氧代氮杂螺[5.5]十一烷-N-羧酸叔丁酯的合成方法。一种合成式I化合物的方法，其特征在于用化合物II为原料，(1)在催化剂作用下，与氧化剂进行催化氧化反应，得到化合物III，(2)在碱作用下，与R1I作用，得到化合物IV：(3)最后用强碱在溶剂中发生关环反应，得到化合物I；其中m为0、1、2、3或4；n为4-m；R、R1取代基分别选自甲基或乙基。在化合物II制备化合物III的步骤(1)中，所述的催化剂选自三水合三氯化钌、氧化钌(IV)水合物、四氧化锇、二水合锇酸钾、钨酸钠或钨酸；所述的氧化剂选自次氯酸钠、亚氯酸钠、高碘酸钠、高碘酸、高锰酸钾、高锰酸钠、过硫酸氢钾复合盐或双氧水；化合物II∶催化剂∶氧化剂的摩尔比为1∶0.05～0.1∶4～6。在化合物III制备化合物IV的步骤(2)中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；化合物III∶R1I∶碱的摩尔比为1∶1.2～1.5∶1.5～2。在化合物IV制备化合物I的步骤(3)中，所述的强碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、叔戊醇钠或叔戊醇钾；所述溶剂为四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、DMF、甲苯、甲苯/四氢呋喃为1:3的混合液或乙腈；化合物IV∶强碱摩尔比为1∶1.1～1∶1.5；反应温度范围为40℃～110℃。进一步的，本专利技术还提供了一种由上述合成方法得到的化合物I制备化合物V的方法，包括：其中，m为0、1、2、3或4；n为4-m；R选自甲基或乙基；脱羧试剂选自氯化钠、氯化锂或氯化钾；反应温度优选为130℃～150℃。有益效果：步骤(1)中采用催化氧化体系，在0℃附近就可将烯烃直接氧化成羧酸，收率可达95％以上，文献中臭氧化氧化成醛的收率仅为77.7％，再从醛氧化成对应的羧酸的收率为96.7％，这两步的总收率仅为75.2％，而且比现有技术缩减一步反应，操作大为简便；步骤(2)中，用常规的烷基化试剂进行酯化反应，条件温和，操作简便，易于规模化生产；步骤(3)中使用叔丁醇钾等强碱，可以在溶剂的回流温度下进行反应，避免了-78℃的低温反应，极大简便了操作，降低能耗，有利于扩大生产规模。具体实施方式本专利技术用下列实施例来进一步说明本专利技术，但本专利技术的保护范围并不限于实施例。本领域的技术人员在不背离本专利技术的精神和保护范围的情况下可做出许多其它的变化和修改，这些变化和修改仍包括在权利要求书中保护的范围内。说明书中涉及到的反应试剂和缩写如下所示：THF四氢呋喃DMFN,N-二甲基甲酰胺PE石油醚EA乙酸乙酯NMP1-甲基-2吡咯烷酮实施例一1.化合物II-1制备化合物III-1将化合物II-1(128.8g，0.396mol，1.0e.q.)溶于500mLEA，500mL乙腈，900mL水的混合溶剂中，加入三水合三氯化钌(5.17g，19.8mmol，0.05e.q.)降温至0℃，分批加入NaIO4(338.8g，1.58mol，4.0e.q.)，然后搅1.5h，再用硅藻土过滤，2LEA充分洗净滤饼，合并分液，EA相2L×2NaCl溶液洗后干燥，浓缩至干得到化合物III-1深色液体131.9g，收率97.0％。LC-MS(ESI+APCI)Calcdfor(M+H+)C17H29NO6344，found344。2.化合物III-1制备化合物IV-1将化合物III-1(131.9g，0.384mol，1.0e.q.)溶于800mLDMF，控制温度在10℃下，分批加入K2CO3(79.6g，0.5761mol，1.5e.q.)，滴加CH3I(81.8g，0.576mol，1.5e.q.)，加完室温搅拌40小时。反应完后将反应液倒入3L水中，1L×2EA分三次萃取，用2LNaCl溶液洗后，干燥，浓缩，柱层析(PE:EA＝10:1)得到化合物IV-1淡黄色液体71.7g，收率52.2％。LC-MS(ESI+APCI)Calcdfor(M+H+)C18H31NO6358，found358。3.化合物IV-1制备化合物I-1将叔丁醇钾(24.8g，0.221mol，1.1e.q.)分散于200mL四氢呋喃中。滴加化合物IV-1(71.7g，0.201mol，1.0e.q.)的80mL四氢呋喃溶液。滴毕，加热至75℃回流反应14小时过夜。然后将反应液降温至室温，倒入500mL饱和氯化铵水溶液中。搅拌5分钟后用150mL乙酸乙酯萃取。水相再用300mL乙酸乙酯分3次萃取，合并有机相并用300mL饱和盐水3次水洗，干燥有机相浓缩得红色油状物，静置后有白色固体析出，过滤得到59.7g化合物I-1，收率91.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.71(s,3H),3.60(br,2H),3.21(br,2H),2.49-2.44(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.78-1.73(m,6H),1.47(s,9H),1.45-1.39(m,2H)。LC-MS(ESI+APCI)Calcdfor(M+H+)C17H27NO5326，found326。实施例二1.化合物II-2制备化合物III-2将化合物II-2(121.7g，0.374mol，1.0e.q.)溶于500mLEA，500mL乙腈，900mL水的混合溶剂中，加入氧化钌(Ⅳ)水合物(3.02g，22.4mmol，0.06e.q.)降温至0℃，分批加入KMnO4(266.0g，1.68mol，4.5e.q.)，然后搅1.5h，再用硅藻土过滤，2LEA充分洗净滤饼，合并分液，EA相2L×2NaCl溶液洗后干燥，浓缩至干得化合物III-2深色液体123.0g，收率95.8％。LC-MS(ESI+APCI)Calcdfor(M+H+)C17H29NO6344，found344。2.化合物III-2制备化合物IV-2将化合物III-2(123.0g，0.358mol，1.0e.q.)溶于800mLDMF本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成式I化合物的方法，

【技术特征摘要】
1.一种合成式I化合物的方法，其特征在于用化合物II为原料，(1)在催化剂作用下，与氧化剂进行催化氧化反应，得到化合物III，(2)在碱作用下，与R1I作用，得到化合物IV：(3)最后用强碱在溶剂中发生关环反应，得到化合物I；其中m为0、1、2、3或4；n为4-m；R、R1取代基分别选自甲基或乙基。2.根据权利要求1所述化合物I的合成方法，在化合物II制备化合物III的步骤(1)中，所述的催化剂选自三水合三氯化钌、氧化钌(IV)水合物、四氧化锇、二水合锇酸钾、钨酸钠或钨酸。3.根据权利要求1或2所述化合物I的合成方法，在化合物II制备化合物III的步骤(1)中，所述的氧化剂选自次氯酸钠、亚氯酸钠、高碘酸钠、高碘酸、高锰酸钾、高锰酸钠、过硫酸氢钾复合盐或双氧水。4.根据权利要求1所述化合物I的合成方法，在化合物II制备化合物III的步骤(1)中，化合物II∶催化剂∶氧化剂的摩尔比为1∶0.05～0.1∶4～6。5.根据权利要求1所述化合物I的合成方法，在化合物III制备化合物IV的步骤(2)中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁...

【专利技术属性】
技术研发人员：张树强，孟凡帆，陈远鹏，揭元萍，李辉，
申请(专利权)人：南京药石科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32