放射性示踪剂组合物制造技术

本发明专利技术涉及放射性示踪剂组合物。本发明专利技术涉及改良的放射性示踪剂显像剂组合物，其包含

Radioactive tracer composition

The present invention relates to a radioactive tracer composition. The invention relates to an improved radiotracer imaging agent composition, which includes

【技术实现步骤摘要】
放射性示踪剂组合物本申请为分案申请，原申请的申请日为2011年12月9日，申请号为201180059092.5(PCT/EP2011/072352)，专利技术名称为“放射性示踪剂组合物”。专利
本专利技术涉及改良的放射性示踪剂显像剂组合物，其包含18F-标记的生物学靶向部分，其中鉴定和抑制影响体内成像的杂质。还提供包含所述改良组合物的放射性药物，连同可用于制备所述放射性示踪剂组合物的放射性氟化醛组合物。本专利技术还包括用所述放射性药物组合物成像和/或诊断的方法。专利技术背景WO2004/080492公开使载体放射性氟化的方法，其包括使式(I)化合物与式(II)化合物反应：或者使式(III)化合物与式(IV)化合物反应其中：R1为醛部分、酮部分、受保护的醛(例如缩醛)、受保护的酮(例如缩酮)，或者诸如二醇或N端丝氨酸残基等官能团(functionality)，可使用氧化剂将所述官能团迅速而有效地氧化成醛或酮；R2为选自伯胺、仲胺、羟胺、肼、酰肼、氨基氧基(aminoxy)、苯肼、氨基脲和氨基硫脲的基团，以及优选为肼、酰肼或氨基氧基；R3为选自伯胺、仲胺、羟胺、肼、酰肼、氨基氧基、苯肼、氨基脲或氨基硫脲的基团，以及优选为肼、酰肼或氨基氧基；R4为醛部分、酮部分、受保护的醛(例如缩醛)、受保护的酮(例如缩酮)，或者诸如二醇或N端丝氨酸残基等官能团，可使用氧化剂将所述官能团迅速而有效地氧化成醛或酮；以分别得到式(V)或(VI)的缀合物：其中X是-CO-NH-、-NH-、-O-、-NHCONH-或-NHCSNH-，优选-CO-NH-、-NH-或-O-；Y是H、烷基或芳基取代基；和在式(II)、(IV)、(V)和(VI)中的接头基团选自：其中n是0至20的整数；m是1至10的整数；p是0或1的整数；Z是O或S。WO2006/030291公开放射性氟化的方法，其包括使式(I)化合物：其中载体包含片段：与式(II)化合物：(II)其中：n是0至20的整数；m是0至10的整数；Y是氢、C1-6烷基或苯基反应以得到式(III)化合物：其中m、n和Y如对式(II)化合物所定义，所述载体如对式(I)化合物所定义。Glaser等[Bioconj.Chem.,19(4),951-957(2008)]描述包括18F-氟苯甲醛在内的18F-标记醛的合成，及其与氨基-氧基官能化环状RGD肽的缀合。Speranza等[Appl.Rad.Isotop.,67,1664-1669(2009)]描述用TRACERlabTM装置自动合成[18F]-氟苯甲醛([18F]-FBA)。手工制纯化设备用于纯化[18F]-FBA。Speranza等描述柱纯化(cartridgepurification)比HPLC纯化优选用于自动合成仪装置合成的事实。但是，他们的柱方法提示二氯甲烷或氯仿是[18F]-FBA纯化的最佳溶剂。两种溶剂都具有不适合体内使用的毒理学性质，而且与水不可混溶。因此该方法不适合放射性药物制剂。Battle等[J.Nucl.Med.,52(3),424-430(2011)]公开用[18F]-fluciclatide监测抗血管生成疗法：[18F]-fluciclatideBattle等提到将使用的[18F]-FBA通过用水稀释并截留在固相提取(SPE)柱上而纯化。据说将杂质比如前体、DMSO、Kryptofix-222和亲水副产物洗脱为废料，接着将[18F]-FBA用乙醇洗脱。但是，本专利技术人已发现使用C18SPE柱只有一些前体洗脱为废料，当用乙醇洗脱[18F]-FBA时剩余物共洗脱。因此仍然需要用18F标记生物学靶向部分的备选方法。
技术实现思路
本专利技术提供改良的18F-放射性标记的生物学靶向部分(BTM)组合物，其来源于18F-标记醛缀合至氨基氧基-或肼-官能化BTM。本专利技术基于对此类醛中存在的杂质的详细分析，以及对如何可将它们携带入放射性标记的BTM产物内加上如何最好地抑制所有不期望的杂质物质的理解。现有技术未认识到许多这些杂质，所以此类现有技术试剂包含将对成像特征产生不利影响的不期望的物质。此外，本专利技术的改良组合物可在更短的制备时间内获得，这将使用之前的制备和纯化步骤期间18F(半衰期109分钟)放射性内容物的任何损失减至最少。本专利技术的组合物可用顺从在商业自动合成仪装置上自动化的方法获得——相对于现有技术HPLC方法(其不能以这种方式自动化)的优点。自动化提供改良的可重复性，以及减少操作者辐射剂量。此外，产物的放射化学收率和纯度越高意味着用于获得等量放射性产物所需要的官能化BTM越少。因为未标记的BTM将竞争相同的体内生物学位点，所以降低存在的官能化BTM量帮助保持放射性标记产物的功效。此外，因为BTM可能是例如昂贵且费时以获得的复杂多肽或蛋白质，所以那是重要的时间/材料效率。本专利技术提供组合物，其中期望的18F-放射性氟化BTM的浓度提高达约40的系数，同时化学杂质减少约99%(即约100的系数)。专利技术详述在第一方面，本专利技术提供组合物，其包含式(I)显像剂以及一种或多种式(II)的非放射性芳基衍生物：其中：BTM是生物学靶向分子；L1是式-(A)m-的合成接头基团，其中每个A独立是-CR2-、-CR=CR-、-C≡C-、-CR2CO2-、-CO2CR2-、-NRCO-、-CONR-、-CR=N-O-,、-NR(C=O)NR-、-NR(C=S)NR-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CR2OCR2-、-CR2SCR2-、-CR2NRCR2-、C4-8环杂亚烷基、C4-8环亚烷基、-Ar-、-NR-Ar-、-O-Ar-、-Ar-(CO)-、氨基酸、糖或单分散性聚乙二醇(PEG)结构单元，其中每个Ar独立是C5-12亚芳基或C3-12杂亚芳基；每个R独立选自H、C1-4烷基,、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基烷基或C1-4羟基烷基；m是1至20的整数值；Y是-O-或-NH-；X1是18F、-O(CH2)q18F或-OCH2-CH(OH)-CH218F，其中q是2、3或4；X2是-N+(CH3)3、-N(CH3)2、-OCH3、H、-CH3、-OH、-SCH3、-OC6H4CHO或19F；其中BTM、L1和Y在式(I)和(II)中相同；以及其中式(II)衍生物在组合物中存在的总浓度小于150μg/mL。术语“组合物”具有其常规含义，指式(I)的放射性标记BTM与一种或多种式(II)非放射性芳基衍生物的混合物。多种式(II)衍生物可存在于组合物中，但在式(I)和(II)中BTM、L1和Y对于组合物的所有组分都相同，X1和X2位于苯环上相对于-C=N基团的相同邻位、间位或对位上。因此第一方面组合物的组分的区别只在于X1和X2的身份。术语“式(II)衍生物存在的浓度”指所有式(II)化合物存在的总浓度，即使X2可能不同。作为说明，本实施例2使用1.1mL体积的3.3mg三甲基铵苯甲醛前体(3.0mg/mL或3000μg/mL)。77GBq[18F]-氟苯甲醛等于约0.072μg。因此，在化学术语中，[18F]-氟化物消耗相对小比例的前体，在没有本专利技术的方法的情况下，式(II)杂质的水平将明显更大。小于150μg/mL的水平要求已除去至少90%本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种放射性药物组合物，其包含呈适于哺乳动物给予的形式的式(I)显像剂以及多种式(II)的非放射性芳基衍生物以及生物相容性载体：

【技术特征摘要】
2010.12.09 US 61/4213901.一种放射性药物组合物，其包含呈适于哺乳动物给予的形式的式(I)显像剂以及多种式(II)的非放射性芳基衍生物以及生物相容性载体：其中：BTM是生物学靶向部分；L1是式-(A)m-的合成接头基团，其中每个A独立是-CR2-、-CR=CR-、-C≡C-、-CR2CO2-、-CO2CR2-、-NRCO-、-CONR-、-CR=N-O-,、-NR(C=O)NR-、-NR(C=S)NR-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CR2OCR2-、-CR2SCR2-、-CR2NRCR2-、C4-8环杂亚烷基、C4-8环亚烷基、-Ar-、-NR-Ar-、-O-Ar-、-Ar-(CO)-、氨基酸、糖或单分散性聚乙二醇(PEG)结构单元，其中每个Ar独立是C5-12亚芳基或C3-12杂亚芳基；每个R独立选自H、C1-4烷基,、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基烷基或C1-4羟基烷基；m是1至20的整数值；Y是-O-；X1是18F、-O(CH2)q18F或-OCH2-CH(OH)-CH218F，其中q是2、3或4；X2是-N+(CH3)3、-N(CH3)2或-OH；其中BTM、L1和Y在式(I)和(II)中相同；并且其中式(II)衍生物在组合物中存在的总浓度小于150μg/mL，并且其中所述组合物如下获得：将18F-醛用氢氧化铵溶液稀释，然后在MCX混合模式固相提取(SPE)柱上纯化。2.权利要求1的组合物，其中BTM包含单个氨基酸、3-100聚体肽、酶底物、酶拮抗剂酶激动剂、酶抑制剂或受体结合化合物。3.权利要求1或权利要求2的组合物，其中BTM包含RGD肽。4.权利要求1至3中任一项的组合物，其中BTM是包含以下片段的肽：。5....

【专利技术属性】
技术研发人员：T恩格尔，J格里希，D曼齐拉斯，
申请(专利权)人：通用电气健康护理有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB