一种GPC3受体靶向的多肽放射性诊断或治疗药物制造技术

本发明专利技术涉及一种GPC3受体靶向的多肽放射性诊断与治疗药物。本发明专利技术所述的GPC3受体靶向的多肽放射性诊断或治疗药物包括：氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示的多肽；所述多肽偶联放射性核素或者正电子核素标记。本发明专利技术采用放射性核素标记多肽作为肝细胞癌特异性靶向分子探针，在活体水平显示肝细胞癌肿瘤组织内GPC3受体表达情况，提高肝细胞癌肿瘤治疗的有效率。对于肺癌、黑色素瘤等其他GPC3受体表达阳性的肿瘤，本发明专利技术所述的GPC3受体靶向的多肽也可用于制备诊断或治疗肺癌、黑色素瘤的药物。

A GPC3 receptor targeted polypeptide radioactive diagnostic or therapeutic drug

The present invention relates to a GPC3 receptor targeted polypeptide radiation diagnostic and therapeutic drug. GPC3 receptor target the polypeptide to radioactive diagnostic or therapeutic drugs include amino acid sequence is shown as SEQ ID NO:1; the polypeptide coupling radioactive nuclide or positron labeled. The invention adopts the radiolabeled peptides as hepatocellular cancer specific targeting molecular probes in vivo showed that the expression of GPC3 receptor in hepatocellular carcinoma tissue, improve tumor treatment efficiency. The GPC3 receptor targeting polypeptide can also be used for the preparation, diagnosis or treatment of lung cancer and melanoma for tumors such as lung cancer, melanoma and other GPC3 receptor positive tumors.

【技术实现步骤摘要】
一种GPC3受体靶向的多肽放射性诊断或治疗药物
本专利技术涉及一种GPC3受体靶向的诊断与治疗药物，特别是涉及一种GPC3受体靶向的多肽放射性诊断与治疗药物。
技术介绍
肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，常规影像诊断技术主要为B超、CT和MRI，虽然这些影像诊断技术通过显示肝细胞癌的形态改变及血流供应情况对肝细胞癌的诊断有较好的应用价值，但在鉴别诊断、全身分期和早期疗效评价上仍存在一定的不足。目前，国际上对晚期肝细胞癌无标准化疗方案，传统的联合化疗对延长晚期肝细胞癌患者的生存期无肯定的作用，其疗效多低于20％且毒副作用大。正电子发射计算机断层/计算机断层扫描(positronemissiontomography/computerizedtomography，PET/CT)是近20年来发展起来并在临床上推广的一种新型的核医学显像技术，主要是利用短半衰期正电子放射性核素的示踪作用进行显像。将放射性核素标记的葡萄糖、氨基酸、核素、配体、靶向多肽等注射入静脉内，体内代谢稳定后进行扫描显像，显示活体内物质代谢、细胞增殖、受体分布等信息，用于疾病的诊断和人体生命活动的研究。临床上最常用的PET/CT显像剂是葡萄糖的类似物：2-氟-18氟-2-脱氧-D-葡萄糖(2-Fluorine-18-Fluoro-2–deoxy-D-glucose，18F-FDG)。18F-FDG是葡萄糖类似物，具有和葡萄糖相同的细胞转运及己糖激酶磷酸化过程。绝大多数恶性肿瘤代谢率较高，能量消耗大，所以大多数肿瘤消耗葡萄糖较多，因此18F-FDG可以显示肿瘤内葡萄糖代谢状态，以及肿瘤的部位、大小、数量及全身分布情况，用于肿瘤的良恶性鉴别诊断、分期、疗效评价、监测复发以及预后监测。18F-FDGPET/CT显像对于原发性肝细胞癌的总敏感度只有50％～70％。18F-FDGPET/CT显像对于高分化肝细胞癌敏感性低，但是对于中分化及低分化肝细胞癌、肿瘤直径＞5cm或者甲胎蛋白显著升高者18F-FDGPET/CT显像是一种较好的非侵入性检查手段(参见Koroglu,R.,etal.,A(18)F-FDGPET/CTScreeningStudyofaHepatocellularCarcinomaPatientwithDiffuse(18)F-FDGUptakeintothePortalVeinanditsIntrahepaticBranches.WorldJNuclMed,2016.15(1):p.68-70.或Pandey,A.K.,etal.,Digitalcontrastenhancementof(18)Fluorine-fluorodeoxyglucosepositronemissiontomographyimagesinhepatocellularcarcinoma.IndianJNuclMed,2016.31(1):p.20-6.)为了提高18F-FDGPET/CT显像对原发性肝细胞癌诊断的敏感性，Ho等[Ho,C.L.,S.C.Yu,andD.W.Yeung,11C-acetatePETimaginginhepatocellularcarcinomaandotherlivermasses.JNuclMed,2003.44(2):p.213-21.]首次将11C-乙酸盐应用于临床，联合应用11C-乙酸盐和18F-FDG对39例肝细胞癌患者进行了PET显像，结果显示二者联合诊断敏感度达到了100％，而单用11C-乙酸盐和18F-FDG的敏感度分别为87.3％和47.3％。高分化肝细胞癌在11C-乙酸盐PET显像时代谢明显增高，与18F-FDGPET/CT显像形成互补。有学者对11C-胆碱(11C-choline)、18F-胆碱显像也进行了研究，虽然研究显示11C-乙酸盐、11C-胆碱、18F-胆碱显像在提高PET/CT肝细胞癌的诊断灵敏度方面有较好的补充价值，但由于结节样增生等良性病变也易出现11C-乙酸盐、11C-胆碱阳性而使18F-FDG、11C-乙酸盐和18F-FDG、11C-胆碱双显像方法仍难达到很高的诊断准确性。靶向与肝细胞癌增长有关的新生血管、尤其是特异性靶向肝细胞癌细胞本身的靶向显像可能在肝细胞癌的诊断、分期及疗效评价上更有优势，但遗憾的是目前尚无一种PET分子探针能实现肝细胞癌高灵敏度、高特异性诊断。合成并制备高亲和力的分子探针，利用高特异性的靶向结合作用，能够敏感快速的探测到靶向病灶，并可以从分子层面分析病灶。因此分子影像学将有望成为实现肝细胞癌早期诊断提供重要依据。研究发现(参见Bhave,V.S.,etal.,Regulationoflivergrowthbyglypican3,CD81,hedgehog,andHhex.AmJPathol,2013.183(1):p.153-9.和Capurro,M.I.,etal.,Glypican-3inhibitsHedgehogsignalingduringdevelopmentbycompetingwithpatchedforHedgehogbinding.DevCell,2008.14(5):p.700-11.)，作为硫酸类肝素蛋白聚糖家族一员的磷酸酯酰肌醇蛋白聚糖-3(glypcian-3，GPC3)，特异性高表达于80％以上的人肝细胞癌细胞膜上，而在成人的正常组织中不表达。大量的研究证实GPC3可以成为肝细胞癌的治疗靶点，目前关于GPC3受体的抗体及小分子多肽已成功合成，并已进入临床前期实验研究阶段。目前早期肝细胞有较多的治疗手段，如手术、射频消融、化疗及生物免疫治疗，而晚期肝癌尚无有效的治疗方法。靶向特定靶点的靶向治疗是未来治疗晚期肝细胞癌的重要发展方向。靶向GPC3受体的靶向治疗有望改变目前晚期肝细胞癌治疗十分被动的局面。作为核医学领域比较先进的临床检查影像技术——PET是目前惟一可在活体上显示生物分子代谢、受体及神经介质活动的新型影像技术，现已广泛用于多种疾病的诊断与鉴别诊断、病情判断、疗效评价、脏器功能研究和新药开发等方面。利用PET/CT显像技术无创性地在活体上显示GPC3受体表达情况，对该项靶向治疗具有重要的指导意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种GPC3受体靶向的多肽放射性诊断或治疗药物。本专利技术所述的GPC3受体靶向的多肽放射性诊断或治疗药物包括：氨基酸序列如SEQIDNO:1所示的多肽；所述多肽偶联放射性核素或者正电子核素标记。根据本专利技术所述的药物的进一步特征，所述多肽是修饰后的多肽，采用以下之一进行修饰：化合物、氨基酸和寡肽或它们的组合。优选地，所述化合物的分子量小于5000，选自：叠氮戊酸、丙炔酸、聚乙二醇(PEG)、PEG4、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、7-[(4-羟基丙基)亚甲基]-1,4,7-三氮杂化壬烷-1,4-二乙酸、1,4,7,10-四氮杂环四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)、巯基乙酰三甘氨酸(MAG3)、MAG2、N3S、N2S2类配体、二乙基三胺五乙酸(DTPA)、1,4-丁二酸、5-氨基戊酸、聚乙烯亚胺(PEI)、6-肼基吡啶-3-甲酸(HYNIC)、溴甲酸苯甲基、N-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种GPC3受体靶向的多肽放射性诊断或治疗药物，其特征在于，包括：氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示的多肽；所述多肽偶联放射性核素或者正电子核素标记。

【技术特征摘要】
1.一种GPC3受体靶向的多肽放射性诊断或治疗药物，其特征在于，包括：氨基酸序列如SEQIDNO:1所示的多肽；所述多肽偶联放射性核素或者正电子核素标记。2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于：所述多肽是修饰后的多肽，采用以下之一进行修饰：化合物、氨基酸和寡肽或它们的组合。3.根据权利要求2所述的药物，其特征在于：所述化合物的分子量小于5000，选自：叠氮戊酸、丙炔酸、聚乙二醇(PEG)、PEG4、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、7-[(4-羟基丙基)亚甲基]-1,4,7-三氮杂化壬烷-1,4-二乙酸、1,4,7,10-四氮杂环四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)、巯基乙酰三甘氨酸(MAG3)、MAG2、N3S、N2S2类配体、二乙基三胺五乙酸(DTPA)、1,4-丁二酸、5-氨基戊酸、聚乙烯亚胺(PEI)、6-肼基吡啶-3-甲酸(HYNIC)、溴甲酸苯甲基、N-(2-氨基乙酸)马来酰亚胺以及它们的组合修饰。对于叠氮戊酸、丙炔酸、1,4-丁二酸、5-氨基戊酸、溴甲酸苯甲基，其碳链长度不限于此，可以延长或缩短。4.根据权利要求2所述的药物，其特征在于：所述寡肽为分子量不大于15个氨基酸的小分子肽，或者寡肽自身偶联形成的二聚体或多聚体。5.根据权利要求1所述的药物，其特征在于：所述多肽由第一双功能偶联剂修饰后，再与第一放射性金属核素(*M)形成络合物；其中，所述第一双功能偶联剂是选自：DOTA，NOTA或DTPA...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴湖炳，王珍，韩彦江，王全师，黄顺，王猛，
申请(专利权)人：南方医科大学南方医院，
类型：发明
国别省市：广东,44