碘放射性标记方法技术

本发明专利技术提供用放射性碘来标记目的生物学靶向分子(BTM)的新方法。亦提供用所述方法制备的新型放射性碘标记的BTM，以及包含所述放射性碘标记的BTM的放射性药物组合物。本发明专利技术亦提供可用于所述方法的放射性碘标记的中间体，以及用所述放射性碘标记的BTM在体内成像的方法。

Iodine labeling method

The present invention provides a new method for labeling biological targeting molecules (BTM) with radioactive iodine. A new radioactive iodine labeled BTM prepared by the method and a radiopharmaceutical composition containing the radioactive iodine labeled BTM are also provided. The present invention also provides radioactive iodine labelled intermediates useful for said methods, and methods for imaging in vivo with the radioiodine labeled BTM.

【技术实现步骤摘要】
碘放射性标记方法本申请是申请日为2010年12月10日，申请号为201080055913.3，专利技术名称为“碘放射性标记方法”的专利技术专利申请的分案申请。专利
本专利技术提供用放射性碘来标记目的生物学靶向分子(BTM)的新方法。亦提供用所述方法制备的新型放射性碘标记的BTM，以及包含所述放射性碘标记的BTM的放射性药物组合物。本专利技术亦提供可用于所述方法的放射性碘标记的中间体，以及用所述放射性碘标记的BTM在体内成像的方法。专利技术背景已知将放射性卤素并入有机分子的方法[Bolton,J.Lab.Comp.Radiopharm.,45,485-528(2002)]。对于123I-标记的放射性药物的情况，Eersels等[J.Lab.Comp.Radiopharm.,48,241-257(2005)]比较了4种主要的合成途径：(i)氧化性放射性碘标记；(ii)亲核性同位素交换；(iii)亲核性非-同位素交换；(iv)亲电子标记。途径(iv)通常涉及使用有机金属前体，例如三烷基锡、三烷基甲硅烷基或有机汞或有机铊衍生物。其中，认为放射性碘去锡化(radioiododestannylation)途径成为优选的亲电子标记方法，因为在室温下有区域专一性的放射性碘标记的可能性。然而，Eersels等推断没有总体优选的放射性碘标记方法，因为该选择依赖于待放射性碘化的化合物的性质。Ali等[Synthesis,423-445(1996)]综述了有机锡中间体在放射性药物合成中的用途。Kabalka等大量发表了关于利用有机硼烷前体以允许放射性同位素和放射性卤素标记[参见例如J.Lab.Comp.Radiopharm.,50,446-447和888-894(2007)]。点击化学(clickchemistry)是正在发展中的生物技术研究领域[“ClickChemistryforBiotechnologyandMaterialsScience”,J.Lahann(Ed),Wily,(2009)]。Hein等报道了1-碘代炔(1-iodoalkyne)与叠氮化物经受如下的点击环化反应[Ang.Chem.Int.Ed.Engl.,48,8018-8021(2009)]:Hein关注于内部的炔烃(即R不是H)，在但未叙述放射化学。Nwe等[CancerBiother.Radiopharm.,24(3),289-302(2009)]综述了“点击化学”在生物医学研究(包括放射化学)中的应用。如其中所指出，主要兴趣一直在PET放射性同位素18F(其次为11C)，加上适于SPECT成像的射电金属例如99mTc或111In的“点击螯合(clicktochelate)”方法。Glaser和Robins综述了点击化学在PET放射化学标记反应中的用途，集中于放射性同位素18F和11C[J.Lab.Comp.Radiopharm.,52,407-414(2009)]。Li等[Bioconj.Chem.,18(6),1987-1994(2007)]和Hausner等[J.Med.Chem.,51(19),5901-5904(2008)]报道了18F点击-标记靶向肽，得到并入了18F-氟烷基-取代的三唑的产物。WO2006/067376公开了用于标记载体的方法，所述方法包括在Cu(I)催化剂存在下，将式(I)化合物与式(II)化合物反应：或式(III)化合物与式(IV)化合物反应，以分别得到式(V)或(VI)缀合物：其中：L1、L2、L3和L4各自为接头基团；R*为包含放射性核的报告部分；WO2006/067376的R*为报告部分，其包含放射性核素，例如正电子发射放射性核素。认为适于此目的的正电子发射放射性核素包括11C、18F、75Br、76Br、124I、82Rb、68Ga、64Cu和62Cu，其中优选11C和18F。认为其它有用的放射性核素包括123I、125I、131I、211At、99mTc和111In。WO2007/148089公开了用于放射性标记载体的方法，所述方法包括在Cu(I)催化剂存在下，将式(I)化合物与式(II)化合物反应：或式(III)化合物与式(IV)化合物反应，以分别得到式(V)或(VI)缀合物：其中：L1、L2、L3和L4各自为接头基团；R*为包含放射性核的报告部分；在WO2006/067376和WO2007/148089二者中，说明了将金属放射性核素适宜地并入到螯合剂中，例如，通过本领域技术人员已知方法直接并入。WO2006/067376和WO2007/148089二者都没有公开任何特定用于点击放射性碘标记的方法–特别是式(I)-(IV)化合物的哪种组合与接头基团L1、L2、L3、L4的哪种组合以及哪种类型的R*基团将是合适的。WO2006/116629(SiemensMedicalSolutionsUSA,Inc.)公开了制备对靶生物大分子具有亲和力的放射性标记的配体或底物的方法，所述方法包括：(a)将包含以下的第一化合物与放射性试剂在足以用放射性试剂的放射性组分置换离去基团的条件下反应，以形成第一放射性化合物(i)第一分子结构；(ii)离去基团；(iii)能够参与点击化学反应的第一官能团；和任选(iv)所述第一官能团和所述分子结构之间的接头；(b)提供第二化合物，其包含(i)第二分子结构；(ii)能够参与与第一官能团的点击化学反应的第二互补官能团，其中所述第二化合物任选包含所述第二化合物和所述第二官能团之间的接头；(c)将所述第一放射性化合物的第一官能团与所述第二化合物的互补官能团通过点击化学反应，以形成放射性配体或底物；和(d)分离所述放射性配体或底物。WO2006/116629教导其中适用于用以下放射性同位素的方法：124I、18F、11C、13N和15O，且优选的放射性同位素为18F、11C、123I、124I、127I、131I、76Br、64Cu、99mTc、90Y、67Ga、51Cr、192Ir、99Mo、153Sm和201Tl。WO2006/116629教导可采用的其它放射性同位素包括：72As、74As、75Br、55Co、61Cu、67Cu、68Ga、68Ge、125I、132I、111In、52Mn、203Pb和97Ru。然而，WO2006/116629未提供任何关于如何将所述方法应用于放射性碘标记生物学分子的具体教导。Qu等[J.Med.Chem.,50(14),3380-3387(2007)]公开了125I标记的胺的制备：非放射性的碘苯基-三唑前体通过R-≡-H和I-C6H4-N3的点击环化制备。WO2008/131148为公开相似化学的Qu等的相应的专利申请书。Dong等[ChemBioChem,10,1149-1151(2009)]公开了利用点击化学碘化蛋白质的方法。Dong等利用合成的氨基酸高炔丙基甘氨酸替代N端Met残基将炔基引入蛋白质。研究的蛋白质经工程改造为不含半胱氨酸，且由90个氨基酸组成。Dong等提出所述方法可以有效地应用于使用放射性同位素125I的放射性免疫测定，但未描述放射化学。WO2010/131745公开了所示的式18F标记的叠氮苯，以及其通过点击环加成来放射性标本文档来自技高网...

【技术保护点】
放射性碘标记生物学靶向部分的方法，所述方法包括：(i)提供式(I)化合物：

【技术特征摘要】
2009.12.10 GB 0921573.2;2009.12.10 US 61/2851991.放射性碘标记生物学靶向部分的方法，所述方法包括：(i)提供式(I)化合物：(ii)在点击环加成催化剂存在下将所述式(I)化合物与式(IIa)化合物反应得到式(IIIa)缀合物：其中：I*为适合体内成像的碘放射性同位素，其选自123I，124I或131I；L1为可存在或可不存在的接头基团，其中所述接头基团包含式-(A)m-基团，其中各个A独立地为-CR2-、-CR=CR-、-C≡C-、-CR2CO2-、-CO2CR2-、-NRCO-、-CONR-、-NR(C=O)NR-、-NR(C=S)NR-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CR2OCR2-、-CR2SCR2-、-CR2NRCR2-、C4-8环杂亚烷基、C4-8环亚烷基、C5-12亚芳基或C3-12杂亚芳基、氨基酸、糖或单分散性聚乙二醇(PEG)结构单元；其中各个R独立地选自：H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基烷基或C1-4羟烷基；且m为1至20的整数值；Y1为-Ar1-或-X1-；其中-Ar1-为C3-10亚芳基，和-X1-为-CH=CH-(CH2)n-(Ar1)j-或-CH=CH-(Ar1)j-(CH2)n-其中j为0或1，n为0至4的整数值，其中当Y1为-X1-时，I*与X1的-CH=CH端连接；BTM为所述生物学靶向部分，其包含：3-80聚体的肽、肽类似物、类肽或肽模拟物，其可为线性肽或环肽或其组合；单个氨基酸；酶底物、酶拮抗剂；酶激动剂；酶抑制剂；受体结合化合物；寡核苷酸或寡DNA或寡RNA片段；其中所述式(I)化合物通过式(Ia)化合物的脱保护而产生：其中M1为炔-保护基。2.放射性碘标记生物学靶向部分的方法，所述方法包括：(i)提供式(I)化合物：(ii)在点击环加成催化剂存在下将所述式(I)化合物与式(IIb)化合物反应得到式(IIIb)缀合物：其中：I*为适合体内成像的碘放射性同位素，其选自123I，124I或131I；L1为可存在或可不存在的接头基团，其中所述接头基团包含式-(A)m-基团，其中各个A独立地为-CR2-、-CR=CR-、-C≡C-、-CR2CO2-、-CO2CR2-、-NRCO-、-CONR-、-NR(C=O)NR-、-NR(C=S)NR-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CR2OCR2-、-CR2SCR2-、-CR2NRCR2-、C4-8环杂亚烷基、C4-8环亚烷基、C5-12亚芳基或C3-12杂亚芳基、氨基酸、糖或单分散性聚乙二醇(PEG)结构单元；其中各个R独立地选自：H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基烷基或C1-4羟烷基；且m为1至20的整数值；Y1为-X1-；其中-X1-为-CH=CH-(CH2)n-(Ar1)j-或-CH=CH-(Ar1)j-(CH2)n-其中-Ar1-为C3-10亚芳基，j为0或1，n为0至4的整数值，且I*与X1的-CH=CH端连接；BTM为所述生物学靶向部分，其包含：3-80聚体的肽、肽类似物、类肽或肽模拟物，其可为线性肽或环肽或其组合；单个氨基酸；酶底物、酶拮抗剂；酶激动剂；酶抑制剂；受体结合化合物；寡核苷酸或...

【专利技术属性】
技术研发人员：M阿沃里，
申请(专利权)人：通用电气健康护理有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB