用于治疗癌症和感染的免疫检查点调节剂的抑制剂制造技术
An inhibitor of immunologic checkpoint regulators used in the treatment of cancer and infection
The invention relates to the use of MNK specific inhibitors to suppress the immune suppression of components (such as immune checkpoint protein PD PD 1, L1, LAG3) and / or immunosuppressive cytokines (such as IL 10), resulting in some diseases (such as cancer and infectious diseases) in inhibiting or releasing immunosuppression.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症和感染的免疫检查点调节剂的抑制剂背景T细胞介导的免疫应答通过T细胞受体(TCR)的抗原识别而起始。T细胞应答的最终幅度和质量受免疫检查点(immunecheckpoint)的调节，所述免疫检查点控制共刺激信号和共抑制信号的平衡。免疫检查点对于在针对感染的免疫应答过程中维持自我耐受性并保护组织免于损伤是重要的。然而，肿瘤的失控的免疫检查点蛋白表达提供了一种重要的免疫抗性机制。调节组织中的T细胞效应子功能的抑制性配体和受体通常在肿瘤细胞上或在肿瘤微环境中未转化的细胞上过表达。已经出现了免疫检查点配体在肿瘤细胞上表达的两种通用机制。在一些肿瘤中，组成型的致癌信号传导诱导肿瘤上的抑制剂配体表达，从而提供先天性的免疫抗性。或者，响应由主动性抗肿瘤免疫应答(适应性免疫抗性)，可能诱导抑制性配体。临床前和临床数据表明免疫检查点的抑制作用可能增强内源性抗肿瘤免疫性(例如，参见Pardoll，Nat.Rev.Cancer12:252，2012)。在本领域中对备选的、有效的免疫检查点途径调节剂存在需求。本公开满足所述需求，并且进一步提供其他相关的优点。附图简述图1A-1D显示MNK-特异性抑制剂能够阻断多种免疫检查点蛋白在转化的T细胞系(Jurkat)中的表达而不影响细胞存活力或活化。(A)和(B)如通过流式细胞术检测的，在与PHA和PMA接触的Jurkat细胞上，PD-1表达被激活，而MNK-特异性抑制剂化合物107(以0.01，0.1，1，3和10μM使用)以剂量依赖性方式减少PD-1表达。(C)ELISA测定检测到在与PHA和PMA接触的JurkatT细胞中增...
【技术保护点】
一种诱导或增强免疫应答的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的MNK‑特异性抑制剂，由此诱导或增强免疫应答。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.20 US 62/150,140;2015.11.30 US 62/260,9171.一种诱导或增强免疫应答的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的MNK-特异性抑制剂，由此诱导或增强免疫应答。2.权利要求1的方法，其中需要诱导或增强的免疫应答的受试者患有与免疫抗性相关的疾病。3.权利要求1的方法，其中所述与免疫抗性相关的疾病是癌症或感染。4.权利要求3的方法，其中所述癌症为实体瘤，黑素瘤，非小细胞肺癌，肾细胞癌，肾癌，血液癌，前列腺癌，去势抵抗性前列腺癌，结肠癌，直肠癌，胃癌，食管癌，膀胱癌，头颈癌，甲状腺癌，乳腺癌，三阴性乳腺癌，卵巢癌，宫颈癌，肺癌，泌尿道上皮癌，胰腺癌，胶质母细胞瘤，肝细胞癌，骨髓瘤，多发性骨髓瘤，白血病，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，骨髓增生异常综合征，脑癌，CNS癌症，恶性神经胶质瘤，或它们的任意组合。5.权利要求3的方法，其中所述感染是病毒、细菌、真菌或寄生虫感染。6.权利要求5的方法，其中所述病毒感染是黄病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、乳头瘤病毒、副粘病毒、反转录病毒、慢病毒或水痘带状疱疹病毒感染。7.权利要求5的方法，其中所述病毒感染是丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)、甲型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、日本脑炎病毒或人免疫缺陷病毒(HIV)感染。8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述诱导或增强的免疫应答是抗原特异性T细胞应答。9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述方法还包括施用免疫抑制组分的抑制剂。10.权利要求9的方法，其中所述免疫抑制组分的抑制剂是抗体或siRNA。11.权利要求10的方法，其中所述抗体或siRNA特异性针对PD-1，PD-L1，PD-L2，LAG3，CTLA4，KIR，CD244，B7-H3，B7-H4，BTLA，HVEM，GAL9，TIM3，A2aR，或它们的任意组合。12.权利要求10的方法，其中所述特异性针对PD-1的抗体是pidilizumab，纳武单抗，派姆单抗，或它们的任意组合。13.权利要求10的方法，其中所述特异性针对PD-L1的抗体是MDX-1105，BMS-936559，MEDI4736，MPDL3280A，MSB0010718C，或它们的任意组合。14.权利要求10的方法，其中所述特异性针对CTLA4的抗体是替西木单抗，伊匹单抗，或二者。15.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述方法还包括施用诱导或增强抗癌反应的治疗。16.权利要求15的方法，其中所述诱导或增强的抗癌反应是抗肿瘤反应。17.权利要求15或16的方法，其中所述诱导或增强抗癌反应的治疗是疫苗，免疫抑制组分的抑制剂，B-Raf抑制剂，MEK抑制剂，VEGF抑制剂，VEGFR抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂，细胞毒性剂，化疗药，或它们的任意组合。18.权利要求17的方法，其中免疫抑制信号的抑制剂是抗体或siRNA。19.权利要求18的方法，其中所述抗体或siRNA特异性针对PD-1，PD-L1，PD-L2，CTLA4，LAG3，KIR，CD244，B7-H3，B7-H4，BTLA，HVEM，GAL9，TIM3，A2aR，或它们的任意组合。20.权利要求18的方法，其中所述特异性针对PD-1的抗体是pidilizumab，纳武单抗，派姆单抗，或它们的任意组合。21.权利要求18的方法，其中所述特异性针对PD-L1的抗体是MDX-1105，BMS-936559，MEDI4736，MPDL3280A，MSB0010718C，或它们的任意组合。22.权利要求18的方法，其中所述特异性针对CTLA4的抗体是替西木单抗，伊匹单抗，或二者。23.权利要求17的方法，其中所述化疗药是B-Raf抑制剂，MEK抑制剂，VEGF抑制剂，VEGFR抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂，抗有丝分裂剂，或它们的任意组合。24.权利要求17的方法，其中所述化疗药是维罗非尼，达拉非尼，曲美替尼，考比替尼，舒尼替尼，埃罗替尼，紫杉醇，多西他赛，或它们的任意组合。25.权利要求9-14中任一项的方法，其中所述MNK-特异性抑制剂和免疫抑制组分的抑制剂一起施用，同时施用，顺序施用，或以它们的任意组合施用。26.权利要求15-24中任一项的方法，其中所述MNK-特异性抑制剂与诱导或增强抗癌反应的治疗一起施用，同时施用，顺序施用，或以它们的任意组合施用。27.前述权利要求中任一项的方法，其中所述MNK-特异性抑制剂减少PD-1、PD-L1和LAG3的表达。28.权利要求27的方法，其中T细胞中PD-1和LAG3的表达被减少。29.权利要求27的方法，其中抗原呈递细胞或疾病相关细胞中PD-L1的表达被减少。30.前述权利要求中任一项的方法，其中所述MNK-特异性抑制剂减少或最小化MNK磷酸化eIF4E的能力。31.一种抑制免疫抑制信号传导途径的方法，所述方法包括向需要解除失调的免疫抑制信号传导途径的受试者施用有效量的MNK-特异性抑制剂。32.权利要求31的方法，其中抑制所述免疫抑制信号传导途径促进已有的内源性免疫或促进新形成的内源性免疫。33.权利要求31的方法，其中需要解除所述免疫抑制信号传导途径的受试者患有癌症或感染。34.权利要求31的方法，其中所述免疫抑制信号传导途径是PD-1和/或LAG3免疫抑制信号传导途径。35.权利要求33的方法，其中所述癌症是实体瘤，黑素瘤，非小细胞肺癌，肾细胞癌，肾癌，血液癌，前列腺癌，去势抵抗性前列腺癌，结肠癌，直肠癌，胃癌，食管癌，膀胱癌，头颈癌，甲状腺癌，乳腺癌，三阴性乳腺癌，卵巢癌，宫颈癌，肺癌，泌尿道上皮癌，胰腺癌，胶质母细胞瘤，肝细胞癌，骨髓瘤，多发性骨髓瘤，白血病，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，骨髓增生异常综合征，脑癌，CNS癌症，恶性神经胶质瘤，或它们的任意组合。36.权利要求33的方法，其中所述感染是病毒、细菌、真菌或寄生虫感染。37.权利要求36的方法，其中所述病毒感染是黄病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、乳头瘤病毒、副粘病毒、反转录病毒、慢病毒或水痘带状疱疹病毒感染。38.权利要求36的方法，其中所述病毒感染是丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)、甲型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、日本脑炎病毒或人免疫缺陷病毒(HIV)感染。39.权利要求31-38中任一项的方法，其中所述方法还包括施用免疫抑制组分的抑制剂。40.权利要求39的方法，其中所述免疫抑制组分的抑制剂是抗体或siRNA。41.权利要求40的方法，其中所述抗体或siRNA特异性针对PD-1，PD-L1，PD-L2，LAG3，CTLA4，KIR，CD244，B7-H3，B7-H4，BTLA，HVEM，GAL9，TIM3，A2aR，或它们的任意组合。42.权利要求40的方法，其中所述特异性针对PD-1的抗体是pidilizumab，纳武单抗，派姆单抗，或它们的任意组合。43.权利要求40的方法，其中所述特异性针对PD-L1的抗体是MDX-1105，BMS-936559，MEDI4736，MPDL3280A，MSB0010718C，或它们的任意组合。44.权利要求40的方法，其中所述特异性针对CTLA4的抗体是替西木单抗，伊匹单抗，或二者。45.权利要求33-35或39-44中任一项的方法，其中所述方法还包括施用诱导或增强抗癌反应的治疗。46.权利要求45的方法，其中所述诱导或增强的抗癌反应是抗肿瘤反应。47.权利要求45或46的方法，其中所述诱导或增强抗癌反应的治疗是疫苗，免疫抑制组分的抑制剂，B-Raf抑制剂，MEK抑制剂，VEGF抑制剂，VEGFR抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂，细胞毒性剂，化疗药，或它们的任意组合。48.权利要求47的方法，其中所述免疫抑制组分的抑制剂是抗体或siRNA。49.权利要求48的方法，其中所述抗体或siRNA特异性针对PD-1，PD-L1，PD-L2，CTLA4，LAG3，KIR，CD244，B7-H3，B7-H4，BTLA，HVEM，GAL9，TIM3，A2aR，或它们的任意组合。50.权利要求48的方法，其中所述特异性针对PD-1的抗体是pidilizumab，纳武单抗，派姆单抗，或它们的任意组合。51.权利要求48的方法，其中所述特异性针对PD-L1的抗体是MDX-1105，BMS-936559，MEDI4736，MPDL3280A，MSB0010718C，或它们的任意组合。52.权利要求48的方法，其中所述特异性针对CTLA4的抗体是替西木单抗，伊匹单抗，或二者。53.权利要求47的方法，其中所述化疗药是B-Raf抑制剂，MEK抑制剂，VEGF抑制剂，VEGFR抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂，抗有丝分裂剂，或它们的任意组合。54.权利要求47的方法，其中所述化疗药是维罗非尼，达拉...
【专利技术属性】
技术研发人员：凯文·R·韦伯斯特，韦嘉斯·戈埃尔，
申请(专利权)人：效应物治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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