前列腺癌预后的方法技术

本发明专利技术涉及以下方法，其用于确定用于诊断患有前列腺癌的患者的基因表达签名例如以建立针对这样的患者的预后、用于确定例如在初级处置之后所述患者发展侵袭性或惰性疾病的倾向、和/或用于针对可用疗法对识患者进行识别和分级。本发明专利技术还涉及用于在这样的方法中使用的产品，例如，套件、软件等。本发明专利技术还涉及用于处置已经在本文中所公开的方法中的任何方法中被诊断、识别或分级的患者的治疗。

The prognosis of prostate cancer

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】前列腺癌预后的方法
本专利技术涉及以下方法，其用于确定用于诊断患有前列腺癌的患者的基因表达签名例如以建立针对这样的患者的预后、用于例如在初级处置之后确定所述患者发展侵袭性或惰性疾病的倾向、和/或用于针对可用疗法对患者进行识别和分级。本专利技术也涉及在这样的方法中使用的产品，例如，套件(kit)、软件等。本专利技术还涉及用于在对已经在本文中所公开的方法的任意方法中被诊断、识别或分级的患者的处置中使用的疗法。
技术介绍
癌症是细胞群组表现出不受控制的生长、侵袭并且有时转移的一类疾病。癌症的这三种恶性属性将其与自限性的、不会侵入或转移的良性肿瘤区分开来。前列腺癌(PCa)是男性中最常发生的非皮肤性恶性肿瘤，在2008年全球确诊估计900000例新发病例。由于人口老龄化，PCa的发病率在未来数年将会急剧增加。通过确定前列腺特异性抗原(PSA)的血液水平、直肠指检(DRE)和经直肠超声分析(TRUS)进行的常规诊断导致对非癌性、良性前列腺状况的显著的首要过度诊断：单在美国每年执行1百万例前列腺活检发现大约250000例新病例，其中大约75％是不必要进行的，这导致患者出现严重并发症(尿脓毒血症、出血、尿潴留)并且总费用>20亿美元(每个活检流程～2100美元)。活检为阴性的100位男性中至少有4位可能由于副作用而住院治疗，并且10000位活检患者中有9位存在由于当前使用的流程而死亡的风险。在美国每年约250000例新检测出的PCa病例中，大约200000例最初被表征为局限性疾病，即，限于前列腺器官的癌症。这种状况在一定程度上能通过诸如放射治疗的初级处置方法来治愈或者具体地通过手术(前列腺移除术)对前列腺的部分或全部移除。然而，这些介入通常具有严重的副作用，特别是尿失禁和/或勃起功能障碍，这是前列腺移除术的非常常见的后果。高达50％的经受根治性前列腺移除术的男性会发展成尿失禁。研究已经表明，手术之后一年，15％至50％之间的男性仍然报告有这样的问题。勃起问题同样是根治性前列腺移除术(RP)的严重副作用。仅大约一半的经手术的男性能够恢复其一些勃起能力。此外，针对局部PCa的所有常规施加的处置都是昂贵的(通常在20-30000美元左右)，并且每年在美国发生50亿美元的总直接成本。在美国，诊断具有临床局限性疾病的～200000位男性中，高达50％具有非常低或低的癌症风险。因此，NCCN(国家综合癌症网络)最近修订了其PCa处置指南，以扩展主动监管(AS)作为针对患有这样的低风险疾病的患者的温和并且方便的处置备选方案。通过将适当的患者转诊至AS，针对这样的患者的生活质量与经受初级处置的男性相比得到显著改善，并且据报导，针对AS的5年费用低于每位患者10000美元。此外，在选择手术(相对于AS)作为针对给定患者的处置选择的情况下，根据患者的肿瘤的潜在侵袭性对手术程度进行分级是显著有利的。例如，保留神经的手术技术可以更一般性地应用于具有预测低风险疾病的男性，以使根治性前列腺移除术的效力相关的副作用最小化。类似地，根据欧洲泌尿学会(EAU)最新的前列腺癌指南，在预测高风险癌症的情况下推荐扩展的淋巴结清除，尽管该流程与更受限的流程相比是复杂、耗时并且与较高的并发症率相关联的。因此，尽管受限较少的淋巴结清除显示错过大约50％的淋巴结转移，但对局部前列腺癌患者的管理需要对个体肿瘤的侵袭性潜力的高度准确的手术前预测，以提供针对每位患者的最佳护理。US2013/196321A1描述了分子测定，其包括测量来自前列腺癌患者的样本中的一个或多个基因的表达水平，以提供关于临床结果的可能性的信息、识别风险分类、并且促进处置决策制定。该参考文献公开了在这样的测定中待分析的许多基因，其被标准化为例如持家基因。此外，也公开了包括用于执行测定的基因特异性探针和/或引物的套件，以及用于执行对表达水平的分析的基于计算机的系统、算法和计算机程序产品。MimotoRei等人在CancerLetters(2013)，第339卷，第2期，第214-225页上的文章“DYRK2controlstheepithelial-mesenchymaltransitioninbreastcancerbydegradingSnail”中公开了DYRK2在人类乳腺癌组织中被下调并且具有低DYRK2表达肿瘤的患者比具有高SYRK2表达肿瘤的那些患者具有更差的结果。作者的结论是，DYRK2是乳腺癌的潜在预后指标，并且另外提到了，DYRK2也已经被发现在肺癌、结肠癌和前列腺癌中被下调。WO2010/131194A1涉及PDE4D7作为恶性激素敏感性前列腺癌的指标，并且公开了用于诊断、检测、监测和预测恶性激素敏感性前列腺癌的方法，其包括确定PDE4D7的水平的步骤。另外，描述了用于识别适合特定癌症疗法的个体的方法，以及用于执行该方法的复合物，包括针对PDE4D7表达产物特异性的寡核苷酸或探针。WO2014/153442A2公开了用于对卵巢癌的诊断、预后和处置的方法，其涉及确定特定指标基因的表达水平。所述表达水平被转换成指数，其中，利用从上调基因中的一些上调基因中减去下调基因的表达水平对基因进行平均地加权。
技术实现思路
本专利技术涉及识别和使用与前列腺癌临床相关的感兴趣生物标记基因(也被称为标记基因)的基因表达谱、签名或模式。具体地，本专利技术基于对从生物学样本获得的核酸(优选为生物标记基因的转录物)的基因表达分析，以及对与侵袭性和惰性疾病、患者生存和前列腺癌复发相关的生物标记基因的识别。对这些标记基因的表达分析能够被用于提供前列腺癌进展指数(PCPI)，其能够被用于将患者分类为具有侵袭性和惰性疾病以及具有对应的不良或良好预后。此外，PCPI也能够被用于预测在先前被临床诊断和处置的对象的疾病的进展，并且被用于根据其个体PCPI对患者进行分级。因此，PCPI为与前列腺癌患者的诊断、预后和处置有关的个性化医学提供非常有用的参数。PCPI可以单独使用或者可以与提供关于患者个人疾病状态或疾病阶段的信息的其他手段和方法结合使用。医师和/或病理学家能够有利地使用PCPI来确认在用于对患者(例如，具有发展侵袭性与惰性前列腺癌形式的倾向的患者)进行诊断、识别、预后、分类和/或分级的其他方法中所获得的结果。因此，由本专利技术所提供的方法和手段帮助建立更好的诊断、预后等，从而找到针对患者的最佳处置，并且避免由于副作用而危险的不必要的手术或其他处置，其有时甚至是多余的并且导致巨大的公共卫生系统成本。本专利技术的一方面涉及一种方法，包括：确定针对以下签名基因的基因表达水平：AZGP1、FBLN1、ILK、KRT15、MEIS2、MYBPC1、PAGE4、SRD5A2、COL1A1、COL3A1、COL5A2、INHBA、THBS2、VCAN、BGN、BIRC5和DYRK2、以及任选地包括PDE4D5和/或PDE4D7的PDE4异构体，以获得针对对象的对象表达谱。在一些实施例中，所述方法还包括：基于所述对象表达谱将所述对象分类为前列腺癌阳性或前列腺癌阴性；和/或基于所述对象表达谱将所述对象分类为具有对前列腺癌的良好预后或不良预后，其中，所述良好预后预测在初始诊断之后的预定时段内生存的可能性增加和/或在初级处置之后疾病没有本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种方法，包括：‑确定针对以下签名基因的基因表达水平：AZGP1、FBLN1、ILK、KRT15、MEIS2、MYBPC1、PAGE4、SRD5A2、COL1A1、COL3A1、COL5A2、INHBA、THBS2、VCAN、BGN、BIRC5和DYRK2、以及任选地包括PDE4D5和/或PDE4D7的PDE4异构体，以获得针对对象的对象表达谱。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.29 EP 15169782.81.一种方法，包括：-确定针对以下签名基因的基因表达水平：AZGP1、FBLN1、ILK、KRT15、MEIS2、MYBPC1、PAGE4、SRD5A2、COL1A1、COL3A1、COL5A2、INHBA、THBS2、VCAN、BGN、BIRC5和DYRK2、以及任选地包括PDE4D5和/或PDE4D7的PDE4异构体，以获得针对对象的对象表达谱。2.根据权利要求1所述的方法，还包括：-基于所述对象表达谱将所述对象分类为前列腺癌阳性或前列腺癌阴性；和/或-基于所述对象表达谱将所述对象分类为具有前列腺癌的良好预后或不良预后，其中，所述良好预后预测在初始诊断之后的预定时段内生存的可能性增加和/或在初级处置之后疾病没有进展，而所述不良预后预测在初始诊断之后的预定时段内的侵袭性疾病、生存的可能性降低、以及生化复发的可能性增加、临床复发的可能性增加、和/或存在局部或远处转移的可能性增加；和/或-基于所述对象表达谱将所述对象分类为具有或不具有易遭受疾病进展影响的前列腺癌的倾向，其中，所述倾向预测在初始诊断之后的预定时段内的侵袭性疾病、生存的可能性降低、以及生化复发的可能性增加、临床复发的可能性增加、和/或存在局部或远处转移的可能性增加。3.一种方法，包括：-基于针对对象的对象表达谱将所述对象分类为前列腺癌阳性或前列腺癌阴性，其中，所述对象表达谱包括以下签名基因的基因表达水平：AZGP1、FBLN1、ILK、KRT15、MEIS2、MYBPC1、PAGE4、SRD5A2、COL1A1、COL3A1、COL5A2、INHBA、THBS2、VCAN、BGN、BIRC5和DYRK2、以及任选地包括PDE4D5和/或PDE4D7的PDE4异构体；和/或-基于针对对象的对象表达谱将所述对象分类为具有良好预后或不良预后，其中，所述对象表达谱包括以下签名基因的基因表达水平：AZGP1、FBLN1、ILK、KRT15、MEIS2、MYBPC1、PAGE4、SRD5A2、COL1A1、COL3A1、COL5A2、INHBA、THBS2、VCAN、BGN、BIRC5和DYRK2、以及任选地包括PDE4D5和/或PDE4D7的PDE4异构体，并且其中，良好预后预测在初始诊断之后的预定时段内生存的可能性增加和/或在初级处置之后疾病没有进展，而不良预后预测在初始诊断之后的预定时段内的侵袭性疾病、生存的可能性降低、以及生化复发的可能性增加、临床复发的可能性增加、和/或存在局部或远处转移的可能性增加；和/或-基于针对对象的对象表达谱将所述对象分类为具有或不具有易遭受疾病进展影响的前列腺癌的倾向，其中，所述对象表达谱包括以下签名基因的基因表达水平：AZGP1、FBLN1、ILK、KRT15、MEIS2、MYBPC1、PAGE4、SRD5A2、COL1A1、COL3A1、COL5A2、INHBA、THBS2、VCAN、BGN、BIRC5和DYRK2、以及任选地包括PDE4D5和/或PDE4D7的PDE4异构体，其中，所述倾向预测在初始诊断之后的预定时段内的侵袭性疾病、生存的可能性降低、生化复发的可能性增加、临床复发的可能性增加、和/或存在局部或远处转移的可能性增加。4.根据权利要求1-3中的任一项所述的方法，其中，所述对象表达谱被转换为前列腺癌进展指数。5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述前列腺癌进展指数是根据以下等式来计算的：PCPI＝(GEV_av_GOI_up)-(GEV_av_GOI_down)，其中，GEV_av_GOI_up是上调基因的平均基因表达值，并且其中，GEV_av_GOI_down是下调基因的平均基因表达值，其中，所述值是基于每个对象样本的标准化基因表达数据来确定的。6.根据权利要求1-5中的任一项所述的方法，其中，将一组所述签名基因的所述表达水平标准化为参考基因...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·霍夫曼，E·德恩比耶赞蒂默曼斯，D·A·M·W·范斯特里普，A·G·C·范布鲁塞尔，M·阿尔维斯德因达，J·费罗贝尔，
申请(专利权)人：皇家飞利浦有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL